211service.com
Lægen af næsten tabte sager
Som leder af Udiagnosed Diseases Program ved National Institutes of Health tager William Gahl ’72 fat i de forvirrende sager, som medicinalfirmaer ikke vil røre ved. 26. februar 2020
Dr William Gahl Jared Soares
Donna Appell var en ung, skrækslagen mor, da hun tog telefonen i sit hjem på Long Island og ringede til National Institutes of Health i Washington, DC.
Hendes datter, Ashley, var blevet født med en sjælden genetisk lidelse kaldet Hermansky-Pudlak syndrom, en potentielt dødelig form for albinisme, hvis virkninger kan omfatte problemer med blodpropper og lungeskader. Vi var desperate, for hun var ekstremt syg og blødende og var et meget sygt barn, husker Appell. Jeg er sygeplejerske, og jeg var på arbejde en dag, og en af lægerne sagde: Ashleys sag er en NIH-sag.
Så kaldte Appell en af verdens mest prestigefyldte medicinske forskningsinstitutioner. Jeg græd i telefonen til operatøren, og jeg blev sendt til den her læge, og det var Dr. Gahl, husker hun. Det var et utroligt øjeblik. Jeg følte, at jeg havde nået Gud.
Mennesker, der lider af sjældne sygdomme, og deres familier, føler sig ofte forladt af en medicinsk institution defineret af de praktiske og økonomiske aspekter af medicin, et system, der er rettet mod at finde tilgange, der vil helbrede det største antal patienter.
Men William Gahl ’72 fokuserer på det exceptionelle, det tilsyneladende fluksede, det ukendte. Hans beregninger er anderledes.
Både en børnelæge og en biokemisk genetiker har Gahl tilbragt næsten fire årtier på NIH, hvor han er blevet verdens mest fremtrædende ekspert i sjældne stofskiftesygdomme. Han var den kliniske direktør for National Human Genome Research Institute i 16 år, han har været forfatter eller medforfatter til 511 peer-reviewed artikler, og listen over udmærkelser, han har vundet – inklusive American Medical Associations højeste, Dr. Nathan Davis Award for Outstanding Government Service – kan ikke passe på en enkelt side. Hans jævnaldrende kalder ham en superdiagnostiker.
Donna Appells 33-årige datter, Ashley, blev diagnosticeret med Hermansky-Pudlak syndrom som barn. Edmund J. Coppa
I dag leder han Udiagnosed Diseases Program på NIH, som han mere eller mindre på egen hånd lancerede i 2008 med omkring 280.000 $ i startfinansiering. Indtil videre har Gahl og hans kolleger i programmet opdaget 23 nye genetiske lidelser og sygdomsfænotyper.
Appell husker stadig tydeligt sin første samtale med Gahl, da hun beskrev sin datters tilstand.
Han var meget interesseret, men målte, og han bad mig skrive de andre sager, jeg kendte til. Der var omkring 20 dengang, fortæller hun. Jeg følte, at det var mit livs chance.
Gahl inviterede i sidste ende Ashley til NIH, hvor hun blev indekssagen - den første person med Hermansky-Pudlak studeret af centrets forskere. Denne undersøgelse udløste i sidste ende en havændring i medicinsk forståelse af sygdommen. I løbet af flere årtier identificerede Gahl og hans kolleger tre af de ni gener, der nu er kendt for at forårsage Hermansky-Pudlak og bestemte tilstandens naturlige historie eller progression. Denne forskning gjorde det muligt for dem at hjælpe med at identificere de variationer, der fører til ardannelse i lungevæv kendt som lungefibrose, hvilket gør det svært at trække vejret og er den mest almindelige dødsårsag for dem med visse typer Hermansky-Pudlak.
Han er også et medicinsk bestyrelsesmedlem af Hermansky-Pudlak Syndrome Network, som Appell startede og fortsætter med at drive.
Han er så stor i sit univers, men han glemmer aldrig, at vi er her. Han svarer os virkelig prompte og svarer på alle mine dumme spørgsmål, siger Appell. Han kom til vores første årlige konference, som vi havde i vores stue. Han kommer stadig til vores årlige konference. Det er vores 27. Han har aldrig savnet en - i 27 år.
Gahl og hans kolleger samarbejder i øjeblikket med andre forskere om en lovende kur mod lungefibrose forbundet med Hermansky-Pudlak. Efter at have afsluttet prækliniske undersøgelser studerer Gahls laboratorium det nu i en dyremodel, og planlægning af kliniske forsøg er næste gang. Forskerne håber på, at det en dag kan hjælpe patienter som Ashley, der fyldte 33 i december. Da hun først kom til NIH, var folk med Hermansky-Pudlak mystificerede over deres tilstand og havde intet håb om en kur. Gahls arbejde har givet dem en klar vej frem - og en tro på, at en kur er mulig. Det kunne også hjælpe den større population af patienter, hvis lungefibrose har andre årsager.
Det her er lidt kompliceret
Som verdens største kliniske forskningshospital buldrer NIH Clinical Center med løfter og intensitet. Gahl, 69, skrider gennem sine triste, smalle korridorer med den atletiske pejling fra den wrestler, han var i gymnasiet og college. På sit hjørnekontor på 10. sal har han M&M's på sit skrivebord til besøgende og en pose kartoffelchips gemt i en halvlukket skuffe. Hans kone, Mary, med hvem han har fire børn, arbejder på et gymnasium og har advaret ham om at uddele godbidder uden ordentlig hygiejne. Han opbevarer nu M&M'erne i en sprøjtet krukke og fylder den med en tragt for at undgå al manuel kontakt. Hun troede, jeg skulle være en rigtig læge, siger han og smiler skævt. Hvilket ikke lykkedes.
Gahl holder en krukke M&M's på sit skrivebord til besøgende. Jared Soares
Gahls skrivebord er dækket af papirer og bøger og fluorescerende Post-it-note-påmindelser. Hans computerskærm sidder på to enorme bind De metaboliske og molekylære baser for arvelig sygdom - Bibelen for biokemiske genetikere, først skrevet af hans mest indflydelsesrige professor ved MIT, John Stanbury. Gahl bidrog til senere udgaver.
Da jeg var på MIT, ville jeg lave medfødte fejl i stofskiftet, som er handelsbetegnelsen for biokemisk genetik, siger Gahl med løsslupne fødder hvilende på kanten af en skuffe, mens han læner sig tilbage i stolen. Det var han far til, og på MIT arbejdede jeg i hans laboratorium. Jeg fik endelig skrevet et par kapitler.
Da han voksede op i Milwaukee-området, var Gahl den første i sin klasse i alle de 16 kvarterer, han gik på Jesuit Marquette High School. Hvert kvartal ville de holde æresmøder, husker hans yngre bror Robert Gahl ’74, som fulgte ham til MIT og nu er familielæge i det østlige og centrale Wisconsin, hvor han stadig foretager husbesøg. Bill gik op på scenen så mange gange, at de begyndte at kalde dem 'Bill Gahl Assemblies'.
Vores mor lod os ikke få et stort hoved. Hun fortalte os: 'Du skal ikke prale - du skal bruge din gave,' tilføjer han. Bill bruger sin gave.
På MIT afsluttede Gahl alle de krævede klasser til sin biokemi hovedfag på tre år. Så han begyndte at tage medicinske kurser på Harvard, fortæller hans bror. Han behøvede ikke at tage en masse timer, for han vidste altid mere end professorerne derovre. Efter sin eksamen fra MIT gik han direkte på medicinstudiet ved University of Wisconsin og arbejdede på sin ph.d.-grad på samme tid.
Der er mange mennesker, der er klogere, end jeg er i verden, men at arbejde hjælper mig med at forstå tingene. Jeg kan ikke ligge på stranden. Jeg arbejder lørdag og søndag. Det er, når du får tingene gjort.
Gahl tilskriver sine præstationer simpelthen hårdt arbejde. Der er mange mennesker, der er klogere, end jeg er i verden, men arbejdet hjælper mig med at forstå tingene, forklarer han. Jeg kan ikke ligge på stranden. Jeg arbejder lørdag og søndag. Det er, når du får tingene gjort.
Han sætter sig op i stolen og vender sig mod sin computer for at starte med en forklaring på, hvordan han udfører sin forskning. Først finder vi genet, han starter.
Så holder han pause. Ved at intuitere manglen på biokemisk ekspertise hos den person, han taler med, forsøger han at finde den bedst mulige måde at kommunikere kompleksiteten af medicinsk genetik - hvordan den efterforskningsmæssige jagt på tværs af 3,2 milliarder basepar i det menneskelige genom fører til kilden til en sygdom, der ingen har nogensinde diagnosticeret før. Det her er lidt kompliceret, siger han.
Hvorfor ikke?
Gahl kom ind på MIT som hovedfag i matematik, men blev frarådet det ret tidligt, siger han. Mens han arbejdede i Stanburys laboratorium og tog biokemi- og biologikurser, fandt han en vej i det spirende felt af medicinsk genetik, der appellerede til hans søgende, forskningsorienterede sind. Det var fascinerende for mig at se, at alle disse veje, jeg studerede, var årsagerne til sygdom, siger han. Der var også et serviceproblem. Jeg ville gerne være læge for at fremme behandlingen af patienter, og jeg så en god indgang til det, der var temmelig akademisk. Hans iver efter at gå all-in på akademikerne gjorde ham til noget af en anomali. De fleste medicinstuderende undgår det her, siger han. De ønsker ikke at lære veje udenad. Hans kolleger siger nu, at han har en forbløffende evne til at huske sygdomsforløb efter behov. Det, siger Gahl, kom fra hans undervisningstid på MIT.
Med sin MD og PhD i hånden forskede og underviste Gahl i den pædiatriske afdeling ved University of Wisconsin-Madison, da han i 1981 ansøgte om et personalestipendium ved Interinstitute Medical Genetics Program ved NIH.
Inden for det næste årti havde han fundet den biokemiske årsag til cystinose, en sjælden sygdom, hvor en aminosyre kaldet cystin akkumuleres i nogle organer, oftest nyrerne. Før Gahls opdagelse førte til udviklingen af en effektiv behandling, var den dødelig. I 1989 var han chef for Human Genetics Branch af National Institute of Child Health and Human Development. I 2002 blev han klinisk direktør for National Human Genome Research Institute, leder af dette instituts biokemiske genetiksektion og leder af det intramurale program for Office of Rare Diseases.
Mine chefer blev ved med at holde op, joker han med sin stigning i graderne.
I løbet af sine tidlige år på NIH blev Gahl venner med Stephen Groft, der fungerede som forbindelsesledelse med FDA og var en nøglearkitekt bag Orphan Drug Act af 1983, som giver medicinalindustrien incitamenter til at investere i forskning i lægemidler til befolkninger også lille for at love blockbuster-fortjeneste. Han og jeg var tætte, fordi vi begge elsker sjældne sygdomme, siger Gahl.
Groft forklarede til Gahl, at 6% af opkaldene til NIH fra offentligheden er fra folk, der ikke ved præcis, hvad der er galt med dem, på trods af at de i årevis har søgt behandling på store lægecentre rundt om i landet. De fleste er desperate efter hjælp.
Det sværeste er at få en diagnose, siger Groft. Indtil du får diagnosen, ved du ikke, hvad du skal gøre. Du kan behandle symptomerne, men det er det bedste, du kan gøre. Når du først har fået en diagnose, kan du lede efter andre forskningsprotokoller et sted i verden, finde patientgrupper eller en naturhistorisk undersøgelse.
Groft sikrede sig til sidst finansiering, der ville hjælpe Gahl med at lancere Udiagnosed Diseases Program (UDP) i 2008. Det skrappe program startede med kun et par ansatte, så Gahls største udfordring var at få hjælp fra forskere og læger til at læse strømmen af ansøgninger, der kom hver dag. år. (Af de omkring 400, der kommer igennem, accepterer programmet omkring 125.)
William Gahl ved National Institutes of Health Jared Soares
Vi blev oversvømmet med søkort, husker Gahl. Jeg var nødt til at stole på mine kolleger. Da det til sidst blev for byrdefuldt, fik Gahl flere midler og begyndte at ansætte sine egne medarbejdere. Han er nu oppe på omkring 30.
Patienter accepteret i programmet kommer til NIH for fem dages evaluering af det team af forskere, Gahl har samlet. Meget af arbejdet udføres efter patientens afgang, da forskerne går i gang med den tidskrævende proces med at gennemgå de genetiske data. (Af de mere end 1.200, der er optaget i programmet, har mere end 300 modtaget diagnoser.)
Klinisk neurolog Camilo Toro, en UDP-medarbejder, siger, at Gahl ikke er som den prototypiske akademiske læge på en konventionel undervisningsinstitution - eller endda på NIH. Han har en utrolig medmenneskelighed, der bryder en masse barrierer, som man finder i sammenhæng med vores arbejde, siger han. Vi diskuterer meget, meget komplekse sager. Man sidder rundt om bordet med 10 kolleger, og alle siger: ’Nej, det kan ikke lade sig gøre’ eller ’Dette eksperiment er umuligt.’ Alle kommer med en grund til, hvorfor noget ikke kan lade sig gøre. Når det er Bills tid, siger han: 'Hvorfor ikke? Hvad skulle der til?'
På hans CV, der strækker sig over 35 sider, forekommer ordet vi oftere end noget andet stedord.
Han tøver ikke med at give forfatterskab til en kollega, siger Toro. Han er utrolig generøs med disse ting.
Du sidder rundt om bordet med 10 kolleger, og alle siger: 'Nej, det kan ikke lade sig gøre' eller 'Dette eksperiment er umuligt.' Når det er Bills tid, siger han: 'Hvorfor ikke? Hvad skulle der til?'
Hvordan man er et menneske
UDP's første store gennembrud var at finde den genetiske årsag til en usædvanlig vaskulær sygdom, der rammer ni mennesker, inklusive fem søskende fra Kentucky og Ohio.
Medlemmer af familien kom til UDP og klagede over smerter i deres ben og sagde, at det gjorde ondt at gå. Forskerne tilskrev dette til en utilstrækkelig tilførsel af blod til benene, forårsaget af forkalkning i blodkarrene. Men der var også et særligt usædvanligt fund: der udviklede sig nye kar i patienternes ben til at levere blod. Det var så usædvanligt, at UDP tog imod patienterne med det samme.
Da lægerne fandt ud af, at søskendenes forældre var tredjefætre, nulstillede de de omkring 1 % af patienternes genomer, der var afledt af en fælles forfader. I den fraktion af genomet ville enhver mutation, der opstod, være til stede på begge kopier (alleler) af det gen, hvori det findes, hvilket sandsynligvis ødelægger genfunktionen. De fandt i sidste ende sådan en biallel mutation og viste, at den var årsag til sygdommen.
Dette nål-i-høstak-scenarie lyder måske som en sjældenhed, at det næsten ikke har nogen anvendelse ud over disse patienter. Men resultatet kan betyde en bedre forståelse af andre sygdomme, der involverer forkalkning, herunder vaskulær sygdom, og resultaterne blev offentliggjort i New England Journal of Medicine.
Forskerne fandt på et uhåndterligt navn for lidelsen: arteriel forkalkning på grund af mangel på CD73.
Vi sad og tænkte: Hvad kunne vi kalde det? Fordi akronymet er ACDC, siger Gahl. New England Journal of Medicine ville ikke acceptere det, men vi bliver ved med at kalde det ACDC for at være idioter.
Et krus med titlen på AC/DC-sangen Highway to Hell sidder på hans skrivebord.
Fundet og dets offentliggørelse cementerede programmets omdømme og var med til at skabe momentum til at opbygge et nationalt netværk af 12 forskningscentre og et internationalt netværk af sjældne sygdomsprogrammer på tværs af 16 lande. På en nylig hverdag forberedte Gahl sig på at flyve til Paris for at tale ved en konference i International Rare Diseases Research Consortium, hvor han fremsatte en vellykket appel om støtte til at etablere en liste over sjældne sygdomme, der vil blive anerkendt internationalt.
Men hans tilstedeværelse er altid efterspurgt derhjemme på NIH. Efter at UDP blev lanceret, blev hans runder dér så populære, at alle, der ville lytte med, ikke ville passe ind på patientens værelse. Så nu bliver patienterne transporteret til et større mødelokale, hvor han laver en sengekantssamtale. Jeg synes, det lærer noget medicin, men det lærer også, hvordan man er læge, siger han. Og, måske endnu mere bredt, hvordan man er et menneske.
I dag er UDP-rundersessioner altid fyldt med studerende og praktikanter, der er ivrige efter at blive løsladt fra laboratoriets rammer og lære af en NIH-helt, som også tilfældigvis er usædvanligt imødekommende og vittig. En gang kom brandfogeden og bad nogle mennesker om at gå, fordi lokalet var så tætpakket.
Den generelle idé er at give kontekst til arbejdet - at der er et mål, der er meget større end at få Western blot eller sekventeringen udført, siger Toro. Det er for at formidle til unge studerende, at der er et menneske for enden af pipetten.
Ved at finde frem til milliarder af basepar i det menneskelige genom arbejder Gahl på at opklare mysterierne om usædvanligt sjældne sygdomme. Men i den sjældenhed, mener han, vil UDP skabe nye gennembrud inden for biokemi, cellebiologi og medicin . Bill er i stand til at hjælpe med at identificere og reparere ting genetisk, siger hans bror. For hele menneskeheden. Han gør det på verdensplan.
Men for Bill Gahl er det meget mere ligetil end som så. Jeg er læge, siger han.
Han kigger på sit ur og undskylder. Det er en kollegas fødselsdag, siger han og undskylder sig med kage.