Af Mus og Hukommelse

Behandling af hjerneskadede mus med forbindelser, der påvirker genekspression, genopretter deres evne til at genkalde langtidsminder, ifølge en undersøgelse i denne uges Natur . At rejse musene i et stimulerende miljø har samme effekt. Resultaterne tyder på, at minder, når de først er konsolideret, kan forblive tilgængelige selv efter betydeligt tab af hjerneceller. De åbner også muligheden for at udvikle lægemidler til behandling af hukommelsestab forbundet med tilstande som Alzheimers sygdom og demens.

Miljøberigelse: Mus, der var anbragt i et interessant miljø - i dette tilfælde, et stort bur indeholdende legetøj i forskellige farver, former og teksturer og et løbehjul, der tillader frivillig træning - var bedre i stand til at genoprette langtidshukommelser efter hjerneskade. Resultaterne kan hjælpe med udviklingen af ​​hukommelsesfremmende lægemidler til mennesker.

Tidligere forskning havde frembragt resultater svarende til undersøgelsens konklusion om, at miljøberigelse kan forbedre læring. Det er ingen big deal, siger medforfatter Li-Huei Tsai fra MIT's Picower Institute for Learning and Memory, men med hensyn til genopretning af langtidshukommelsen … var vi alle lamslåede.

Tsai og hendes kolleger udførte undersøgelsen på mus, der er gensplejset til at udtrykke et protein kaldet p25 under visse betingelser. Proteinet udløser massiv hjernecelledød og har været impliceret i neurodegenerative sygdomme. Forskere kan tænde og slukke for udtrykket af p25 ved at kontrollere musenes kost og fremkalde hjerneskade efter behag. Uden den særlige diæt opfører musene sig som normale mus.

For at teste musenes hukommelse startede Tsai og hendes kolleger med at konditionere dem til at være bange for et bestemt sted. Musene blev flyttet fra deres bure til et kammer, der gav et interessant nyt miljø, de gerne vil udforske, forklarer hun. Men i det kammer fik musene et mildt stød på fødderne. Det gør ikke ondt, siger Tsai, men de hader det.

Denne frygtkonditionering bliver kodet i hippocampus-området af hjernen, før den overføres tre til fire uger senere til cortex, hvor den bliver en stabil, langtidshukommelse. Hvis musene derefter returneres til kammeret, husker de den dårlige oplevelse og fryser på plads i stedet for at udforske.

Efter at have etableret denne hukommelse i de gensplejsede mus, inducerede Tsai og hendes kolleger hjerneskade ved at tænde for p25-genet. Som forventet mistede musene deres frygt for kammeret, idet de undlod at fryse, som normale mus ville efter den samme konditionering.

Men at give de hjerneskadede mus en forbindelse kaldet en histondeacetylase (HDAC)-hæmmer gav meget forskellige resultater. Histoner er proteiner, som DNA-strenge vikler sig om og danner en struktur kaldet kromatin. Den måde, hvorpå kromatin samler sig selv, påvirker genregulering og ekspression. Mus, der fik en HDAC-hæmmer, som tillader DNA'et at slappe af fra histonerne, hvilket gør DNA'et tilgængeligt for transkription, var i stand til at genoprette langtidshukommelser meget bedre end ubehandlede mus.

Denne forbedrede genkaldelse opstod også, når hjerneskadede mus, der ikke var behandlet med HDAC-hæmmeren, blev anbragt i et berigende miljø. Ifølge Tsai holdes musene normalt i et lille bur med ikke meget mere end mad og vand. At flytte dem til et større bur med masser af legetøj, et løbehjul og andre mus at interagere med giver dem mulighed for at være meget mere aktive, fysisk og mentalt, siger hun. Mus i dette stimulerende miljø udviste meget bedre fryseadfærd, hvilket viste, at de var i stand til at genvinde deres langtidsminder.

Både HDAC-hæmmeren og det berigende miljø stimulerer sandsynligvis væksten af ​​forbindelser mellem neuroner, som omkobler hjernen på en sådan måde, at de gør langtidsminder mere tilgængelige, siger Tsai. Man ser ikke nødvendigvis et øget antal neuroner, forklarer hun, men man ser en stigning i dannelsen af ​​dendritter og synapser. I tilfældet med HDAC-hæmmere kan det være, at ændring af kromatinets struktur får gener, der påvirker denne synaptiske vækst, til at blive udtrykt mere.

Resultaterne er meget imponerende, siger Ya-Ping Tang , neurobiolog ved University of Chicago. Det viser, hvordan epigenetik – ændret genekspression, der ikke er forbundet med ændringer i selve DNA’et – er involveret i indlæring og hukommelse, siger han.

Det er ikke klart, hvorfor initiering af hjerneskade hos musene ikke ødelægger langtidshukommelsen helt. Vores undersøgelse kan ikke tale til det, siger Tsai, men det viser, at selv med dette betydelige neuronale tab, er det ikke nok til at slippe af med hukommelsen.

Tang siger, at det er for tidligt at sige, om lægemidler baseret på denne mekanisme kan udvikles til at hjælpe med at genoprette hukommelsestab hos mennesker. Tsai og hendes gruppe prøver nu andre HDAC-hæmmere i mus for at se, hvilke der fungerer bedst. Det bliver meget interessant at se, om HDAC-hæmmere vil hjælpe på mennesker, siger hun. Det giver virkelig håb for mennesker med neuronalt tab og demens, at der måske kan gøres noget.

skjule