Argumentet om aldring

Sirtris Pharmaceuticals var indtil for nylig antialdringsforskningens gyldne barn. Grundlagt af Harvard-biokemikeren David Sinclair og venturekapitalisten Christoph Westphal, producerede det forskning, der tydede på noget, der næsten var for godt til at være sandt: at et kemikalie i rødvin kunne hjælpe dig med at leve et længere og sundere liv. Med sine unge, fotogene grundlæggere var opstarten en medie-darling, genstand for snesevis af forpustede magasin- og avisartikler. Medicinalgiganten GlaxoSmithKline var så imponeret, at den brugte 720 millioner dollars på at købe Sirtris i 2008.

Levetidslaboratorium: Harvards David Sinclair tester forbindelser i mus, der kan bruges til at bremse aldringsprocessen hos mennesker.

David Stipps nye bog Ungdomspillen sporer denne meteoriske stigning og andre begivenheder i antialdringsforskningens historie og beskriver, hvordan videnskaben og personlighederne kom sammen på det helt rigtige tidspunkt for at skabe den succesrige virksomhed. I midten til slutningen af ​​1990'erne, forklarer Stipp, begyndte det, der var blevet betragtet som et udkantsfelt, at udvikle sig til et fokuseret forsøg på at afdække biokemien ved aldring. Forskere, inklusive Cynthia Kenyon ved University of California, San Francisco, og Leonard Guarente ved MIT begyndte at finde gener forbundet med lang levetid i lavere organismer såsom gær og orme, hvilket førte til et konceptuelt skift i vores forståelse af aldring. I stedet for uundgåeligt forfald, antydede deres arbejde, var aldring en genetisk styret proces - og dermed en, der kunne manipuleres.

Denne historie var en del af vores juli 2010-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Sirtris var en af ​​de virksomheder, der dukkede op, da dette syn på aldring fik valuta. I hjertet af dets lægemiddeludviklingsprogram er en klasse af enzymer kaldet sirtuiner: de molekylære signaler, de sender, ser ud til at dæmpe aldringsrelaterede gener i tider med sult. Sirtuinernes rolle i aldring blev først identificeret i 1993 af Guarente og hans kolleger. (Sinclair ville senere slutte sig til laboratoriet som postdoc.) Som Stipp forklarer, gav disse enzymers rolle i aldring mening for forskere, som i årevis havde vidst, at kaloriebegrænsning eller ernæringsmæssigt tilstrækkelige diæter, der var omkring 30 procent lavere i kalorier end gennemsnittet, kunne forlænge livet for gær, orme og mus (effekten blev også senere påvist hos rhesusaber). Realistisk er det dog de færreste, der kan holde sig til denne type diæt. Så i mere end et årti har antialdringsforskernes primære mål været at efterligne kaloriebegrænsning med en pille, en udsigt, som Stipp beskriver som den store gratis frokost. Sådan et lægemiddel, skriver han, ville teoretisk set udskyde aldring hos mennesker, forlænge deres år med godt helbred og begrænse deres år med tilbagegang.

I 2003 trak Sinclair overskrifter rundt om i verden, da han annoncerede, at rødvinskomponenten resveratrol, som tidligere havde været forbundet med en reduktion af hjertesygdomme, forlængede levetiden i gær. Han hævdede, at forbindelsen aktiverede en af ​​sirtuinerne og foreslog, at den efterlignede virkningerne af kaloriebegrænsning. Sinclair og Westphal lancerede Sirtris i 2004 med det formål at udvikle molekyler, der kunne stimulere enzymet meget mere potent. Virksomheden udvikler ikke behandlinger til selve aldring – som US Food and Drug Administration ikke betragter som en sygdom – men mod ældningssygdomme, såsom diabetes, Alzheimers og kræft.

Ting gennemgået

• Ungdomspillen

  Af David Stipp
  Aktuel, 2010

  
  
  

Som Stipp fortæller, fangede håb om antialdringsmedicin mediernes opmærksomhed og investorernes fantasi. Men en anden samtale har udspillet sig i det akademiske miljø. Nogle videnskabsmænd tvivlede på, om resveratrol virkelig var rettet mod sirtuinerne. Forskere hos lægemiddelproducenten Pfizer offentliggjorde også en undersøgelse i januar, der satte spørgsmålstegn ved, om en af ​​Sirtris' nyere forbindelser er rettet mod enzymet. Undersøgelsen kunne ikke bekræfte de sundhedsmæssige fordele set i tidligere forsøg. For at gøre ondt værre er der opstået sikkerhedsproblemer over en af ​​Sirtris's resveratrolforbindelser. I maj meddelte Glaxo, at det ikke ville udvide et klinisk forsøg med myelomatosepatienter, før det bedre forstod, hvorfor nogle deltagere udviklede en farlig nyresygdom.

Området for antialdringsforskning er fyldt med fiaskoer, og kontroversen om Sirtris' forbindelser fremhæver, hvor svært det har været at omdanne spændende videnskabelige opdagelser om aldringsprocessen til nyttige lægemidler. Som Stipp illustrerer, undlod mange kandidater med lovende antialdringsfordele senere at arbejde i pattedyr eller viste modstridende resultater.

Elixir Pharmaceuticals, som blev grundlagt af Kenyon og Guarente i 1999 for at omsætte deres resultater om ældningsgenetik til en pille, var engang den førende kommercielle indsats for at omdanne forskning om aldring til medicin mod aldring, siger Stipp. Men virksomheden har haft langt mindre succes end Sirtris med at skabe finansiering og spænding; i dag beskæftiger det kun en håndfuld mennesker, som stadig forfølger sirtuiner, men som også er gået videre til at udvikle andre typer stoffer. (Både Kenyon og Guarente har siden forladt Elixir. Guarente sluttede sig til Sirtris's videnskabelige rådgivende bestyrelse i 2007.) Peter S. DiStefano, videnskabelig chef for Elixir, er ingen fan af det rivaliserende firma og anklager det for svag videnskab og overivrige påstande. Selvom Sirtris var langt mere succesfuld end Elixir fra et forretningsperspektiv, har jeg i det mindste min videnskabelige integritet og kan se på mig selv og sige, at jeg gjorde det rigtige på den rigtige måde, siger han.

Selv hvis Sirtris' forbindelser ikke fungerer som sikre, effektive lægemidler, har enzymerne bag dem et stort medicinsk potentiale, siger Matt Kaeberlein, en assisterende professor i patologiafdelingen ved University of Washington, som er en anden tidligere studerende af Guarente's og en konsekvent kritiker af nogle af Sinclairs værker. Disse enzymer er blevet meget konserverede gennem evolutionen og optræder i orme, fluer, mus og primater, og de spiller en central rolle i cellens biokemi. Guarente siger: Hvis hele verden gav op på sirtuins, ville jeg stadig starte et andet firma for den næste generation af sirtuin-lægemidler baseret på, hvad jeg ved.

Men nogle videnskabsmænd tvivler på, at sirtuiner har nøglen til livsforlængelse; for det første har sirtuin-aktivering ikke vist sig at forlænge livet hos raske dyr. En række andre molekylære mekanismer er også under nøje undersøgelse for deres indvirkning på aldring. Kenyon, direktør for Hillblom Center for Biology of Aging ved UCSF, peger på et andet lægemiddel, kaldet rapamycin; som Stipp forklarer, er en måde, det ser ud til at forlænge livet, ved at bremse produktionen af ​​de proteiner, der er nødvendige for celledeling. Efterhånden som der produceres flere proteiner, bliver der også flere defekte proteiner, som kan ophobes i celler og bidrage til de symptomer, vi ser som aldring.

Selvom rapamycin ikke har fået nær den opmærksomhed eller penge, som sirtuiner har, sætter nogle langt mere tillid til dets aldersforsinkende virkning. Jeg har været i dette område i omkring 35 år, og jeg har ærlig talt aldrig troet, at der i min levetid ville være noget som en pille, som du kunne tage, som ville have denne indflydelse på aldring, Arlan Richardson, direktør for Barshop Institute for Lang levetid og ældningsstudier ved University of Texas Health Science Center i San Antonio, siger om stoffet. Aldring er måske ikke et så vanskeligt problem, som jeg troede, siger han. Rapamycin virkede endda på voksne mus svarende i alder til 60-årige mennesker.

Så hvorfor tales der ikke mere om rapamycin? Forskerne, der er involveret i rapamycin-undersøgelserne, har været meget mindre tilbøjelige til at fremsætte dristige påstande, siger Kaeberlein. Det kan til dels skyldes det faktum, at muse-rapamycinundersøgelserne blev udført som en del af [et regerings] testprogram, så der er ingen kommerciel interesse involveret i at sælge en historie. Men hvis sirtuiner og rapamycin ikke virker, siger forskere, er der masser af andre muligheder at udforske, fra insulinsignalering til mitokondriefunktion.

Stipp og andre er overbeviste om, at en ungdomspille er på vej – uanset om den kommer fra Sirtris eller ej. Men nogle forskere er langt mindre optimistiske. Thomas Perls mener for det første, at det er hensynsløst at antyde, at videnskaben er tæt på et sådant stof. Jeg tror, ​​at folk bare ikke forstår, hvor utrolig kompleks aldring er, siger Perls, lektor i medicin ved Boston Universitys School of Medicine, som i de sidste 16 år har kørt en undersøgelse om hundredårige. At levere budskabet om, at antialdring virker, og at vi nu er i bedste sendetid med at producere stoffer, der virker, er utroligt uansvarligt.

Karen Weintraub er freelanceskribent baseret i Cambridge, MA. Hun er tidligere viceredaktør for sundhed/videnskab ved Boston Globe .

skjule