At forstå autisme

I slutningen af ​​1980'erne satte neurovidenskabsmanden Mark Bear sig for at studere en cellereceptor, der så ud til at spille en rolle i at skabe forbindelser mellem neuroner i hjernen. Han var interesseret i plasticitet - dannelsen, styrkelsen og svækkelsen af ​​hjerneforbindelser, der giver os mulighed for at lære ting og danne nye minder. At finde potentielle kure for Fragilt X-syndrom, en genetisk lidelse, der kan forårsage autisme, var det fjerneste fra hans sind. Jeg anede ikke, hvad Fragile X var, siger han. Ingen. Men 20 år senere førte Bears forskning til den ekstraordinære opdagelse, at afbrydelse af receptoren kan vende symptomerne på Fragilt X hos mus. Forsøg med lægemidler, der blokerer receptoren hos mennesker, er nu i gang.

Mark Bjørn

Det var en klassisk udbetaling af grundforskning, siger Bear, professor i neurovidenskab ved Picower Institute of Learning and Memory.

Bear endte med at studere autisme serendipitalt, men et stigende antal andre MIT-forskere har i de senere år sat deres blikke på tilstanden, efterhånden som de har erfaret, hvor alvorlig og udbredt den er. For 15 år siden blev autisme anset for at være en sjælden lidelse, siger neuroforsker John Gabrieli, PhD '87. Folk forstår meget mere, hvor almindeligt det er – og hvor svært det er.

Omkring et ud af 110 amerikanske børn har en lidelse på autismespektret, som spænder fra lettere vanskeligheder med kommunikation og social interaktion til meget mere alvorlige underskud, der kan være ledsaget af mental retardering. Børn vokser ikke ud af autisme, men symptomer kan forbedres med behandling, som normalt omfatter en kombination af adfærds-, tale- og fysioterapi. Læger kan også ordinere medicin til behandling af specifikke symptomer.

Under paraplyen af ​​Simons Initiative on Autism and the Brain ved MIT, lanceret i 2009, tackler forskere autisme på alle niveauer – fra gener til hjerneanatomi til adfærd. Deres arbejde indtil nu har givet nogle lovende stoffer til Fragilt X og til en form for autisme kaldet Rett syndrom, såvel som nye enheder, der kunne hjælpe autistiske børn med at lære at klare social interaktion bedre.

Genetisk indflydelse

Børn med autisme ser ud til at udvikle sig normalt indtil omkring to års alderen, hvor de begynder at miste interessen for andre mennesker, inklusive deres forældre. De har svært ved at få øjenkontakt, læse sociale signaler og interagere med andre, og de har en tendens til at udvise forsinkelser i sproglige evner, gentagne adfærd som at gynge og et obsessivt fokus på orden og rutine.

Forskere har i årevis vidst, at autisme kan have et eller andet genetisk grundlag, og i det seneste årti har de identificeret snesevis af gener, der kunne være involveret. Mange af disse gener spiller en rolle i udviklingen af ​​synapser, forbindelser mellem neuroner, der giver dem mulighed for at udveksle information. Hos autistiske børn ser hjernens evne til at lave disse synapser ud til at være svækket tidligt i livet - måske endda før autismesymptomer begynder at dukke op. De første to til tre år af livet er enormt vigtige for at danne forbindelser i hjernen, og det er her, autismen rammer, siger Mriganka Sur, leder af MITs afdeling for hjerne- og kognitiv videnskab.

Sur, Bear og andre molekylære neurovidenskabsmænd nærmer sig autisme som en funktionsfejl af plasticitet - fænomenet, der tillader hjernen at ændre sig som reaktion på oplevelse eller miljø. Udviklingsforstyrrelser er forstyrrelser i, hvordan hjernen er forbundet, siger Sur. Det er derfor, autisme er så fascinerende for mig, fordi det rammer så direkte plasticitet.

For omkring tre år siden begyndte Sur at studere Retts syndrom, en sjælden tilstand, der i 1999 var forbundet med mutationer i et X-kromosomgen, der koder for et protein kaldet MeCP2. Når neuroner ikke har nok MeCP2, som er nødvendigt for nervecellemodning, kan de ikke dyrke de små grenlignende fremspring, der er nødvendige for at danne synapser. Resultatet er hjerteabnormiteter, kramper, alvorlige taleforstyrrelser, reduceret hovedstørrelse og typiske autismesymptomer, herunder gentagne håndbevægelser. De fleste patienter er kvinder; drenge med sygdommen dør normalt før eller kort efter fødslen.

Disse er fMRI-hjerneaktiveringer hos typiske mennesker (neurotypiske, NT) og Asperger-patienter (AS), der tænker på, hvordan ord, der beskriver egenskaber (såsom venlig, smart eller doven), gælder for dem selv, og om ordene generelt er positive eller negative. Kontrolpersonerne engagerer et hjernesystem, der vides at være involveret i selvrefleksion, mere kraftfuldt end AS-folkene gør. Den nederste række af billeder kvantificerer denne forskel ved direkte at sammenligne aktiveringerne af NT- og AS-deltagere. Varme farver i dette billede indikerer områder af hjernen, der aktiveres mere af de selvreflekterende NT-mennesker end af selvreflekterende AS-patienter.

Da Retts syndrom er forårsaget af mutationer til et enkelt gen, håber forskerne at helbrede det ved at overvinde virkningerne af denne mutation. Sur ser ud til at have fundet en lovende taktik: i februar 2009 rapporterede han, at et protein kaldet IGF-1, en insulin-lignende vækstfaktor, der regulerer udviklingen af ​​nerveceller, ansporer synapser til at modnes, hvilket vender Rett-symptomer hos spædbørn. Sur nulstillede IGF-1 som en potentiel behandling efter tidligere arbejde i hans laboratorium viste, at det hjælper med at fremme synapsevækst. Kliniske forsøg forventes at starte i år med patienter i alderen 2 til 12 år. Tidligere er bedre, siger han, men vi mener, at den unge og endda voksnes hjerne har potentiale til at genoprette funktionen ved visse forstyrrelser i hjernens udvikling.

Disse forsøg vil slutte sig til en håndfuld, der allerede er på vej til den potentielle Fragile X-behandling, som Bear har opdaget. Fragilt X, som forårsager indlæringsvanskeligheder såvel som autismesymptomer, er den mest almindelige arvelige årsag til mental svækkelse, der rammer omkring én ud af 8.000 piger og én ud af 4.000 drenge.

Børn med Fragilt X har en mutation i et gen, der koder for FMRP (Fragile X mental retardation protein), et protein, der er nødvendigt for normal hjerneudvikling. Et internationalt hold af forskere opdagede mutationen i 1991, men de var ikke sikre på det manglende proteins rolle i hjernen. Senere det årti opdagede de, at det ofte var forbundet med et molekyle, som Bjørn havde studeret i årevis: den metabotropiske glutamatreceptor 5 (mGluR5).

Bear (dengang professor ved Brown University) vidste, at mGluR5 var involveret i det neurofysiologiske fænomen kendt som langtidsdepression (LTD), en undertrykkelse af synapser, der er en del af det system, hjernen bruger til at finjustere forbindelser ved at svække eller styrke dem efter behov. Først antog han, at Fragilt X-protein var nødvendigt for LTD: aktivering af mGLuR5, mente han, ville stimulere produktionen af ​​proteinet og kvæle uønsket synapsevækst. Han testede teorien ved at studere gensplejsede mus, der ikke kan producere FMRP og dermed udviser symptomer som dem fra Fragile X, herunder nedsat indlæringsevne, forstørrede testikler, overfølsomhed over for sensoriske stimuli og øget modtagelighed for anfald. Til hans forbavselse viste musene overdrevet LTD - det modsatte af, hvad han forventede.

Resultaterne var så mærkelige, at hans hold forsinkede udgivelsen for at lave eksperimenter igen og igen, siger Bear, der kom til MIT i 2003. Vi havde lige dette forældreløse resultat, som i det væsentlige blev henlagt et stykke tid, husker han. Pludselig gik det op for ham, at mGluR5 måske aktiverer den proces, der er nødvendig for LTD, og ​​FMRP begrænser den og forhindrer synapseudvikling i at blive undertrykt for meget. Det fik Bear til at spekulere på, om blokering af mGluR5 kunne kompensere for mangel på FMRP, effektivt genoprette balancen til synapseudvikling og vende Fragile X.

Bear indrømmer, at han var ret nervøs, første gang han tog til en konference for Fragile X-forskere for at præsentere teorien, i 2000. Det virkede ærlig talt absurd at tro, at man kunne rette op på en lidelse så varieret som Fragil X ved denne ene mekanisme, siger han. Jeg kan huske, at jeg var lettet, da jeg ikke blev til grin. Men i 2007 viste Bear og hans kolleger, at halvering af antallet af metabotropiske glutamatreceptorer hos mus med Fragile X-symptomer faktisk vender disse symptomer.

Selvom forskning som Bear's og Sur's retter sig mod typer af autisme forårsaget af enkelt-gen-defekter, er bundlinjen, at synaptisk dysfunktion er ret almindelig på tværs af flere former for autisme, siger Sur. Han håber, at de lægemidler, som forskere udvikler til at målrette mod specifikke genetiske problemer med hjernesignalering, også kan behandle andre former for autisme, der involverer lignende cellulære funktionsfejl.

At se det store billede

Mens Bear og Sur roder med autismens molekylære grundlag, vil Earl Miller gerne vide, hvordan store hjernenetværk producerer autistisk adfærd.

Et symptom på lidelsen er en tendens til at fiksere detaljer. Et autistisk barn kan vænne sig til at børste sine tænder med en bestemt tandbørste, men hvis forælderen en dag kommer hjem med en ny tandbørste, og den er blå i stedet for rød, falder barnet fra hinanden, siger Miller, professor i neurovidenskab ved MIT's Picower Institute .

Den vanskelighed med at se det store billede bunder i en manglende evne til at kategorisere, siger Miller, hvis forskning fokuserer på hjernefunktioner på højt niveau som at være opmærksom, genkalde minder og planlægge at nå komplekse mål. For de fleste mennesker kræver kategorisering en lille bevidst indsats. Det kan for eksempel virke indlysende, at både en puddel og en pitbull er hunde. Autistiske patienter har dog svært ved at opfatte, at hunde af to racer, eller tandbørster i to farver, er forskellige eksempler på det samme.

Miller mener, at kategorisering afhænger af forholdet mellem den præfrontale cortex – sædet for mange hjernefunktioner på højt niveau – og de basale ganglier, en mere primitiv hjerneregion forbundet med motorisk kontrol, læring og en vis synsbehandling. Visuel information, teoretiserer han, flyder fra basalganglierne til den præfrontale cortex, som samler den vigtigste information og filtrerer unødvendige detaljer fra; hele processen styres af tilstrømningen af ​​hjernekemikaliet dopamin. Ved autisme er balancen dog smidt ud. Forhøjede dopaminniveauer i de basale ganglier ser ud til at være forbundet med unaturligt stærke indlæringsmekanismer der. Indlæringen af ​​detaljer overvælder den præfrontale cortex' evne til at samle dem i kategorier, med det resultat at detaljerne dominerer.

Miller tester nu denne idé i aber, som kan læres at kategorisere objekter. Han håber at vise, at dopaminniveauerne er højere i de basale ganglier, før kategorisering er indlært og højere i den præfrontale cortex, efter det er lært. Derefter planlægger han at undersøge, om overstimulering af basalganglierne med dopamin forringer abernes evne til at kategorisere. Biologi handler om balance, siger Miller. Hvis det viser sig, at mennesker med autisme har en ubalance mellem indlæring i basalganglierne og i den præfrontale cortex for eksempel, kunne der udvikles et lægemiddel til at genoprette den korrekte balance og vende nogle kognitive problemer.

Kommunikere følelser

Forskning som Millers vil sandsynligvis tage år at give behandlinger, men et team i MIT Media Lab arbejder på projekter, der kunne have en mere umiddelbar effekt: at hjælpe mennesker med autisme med at håndtere de adfærdsmæssige aspekter af lidelsen. Gennem Autism and Communication Technology Initiative finder f.eks. Matthew Goodwin, direktør for klinisk forskning ved Media Lab, og Rosalind Picard, SM '86, ScD '91, en Media Lab-professor, en vej rundt om de vanskeligheder, som autistiske børn har i at genkende og kommunikere deres følelser.

Goodwin, som tilbringer to dage om ugen på Groden Center, en skole for autistiske børn i Providence, RI, siger, at et barn, der virker roligt i et klasseværelse, faktisk kan være på randen af ​​et udbrud. En lærer, der forsøger at engagere barnet i en aktivitet, kan utilsigtet antænde aggressiv adfærd, der ser ud til at komme fra ingenting.

Disse udbrud er ofte resultatet af stress forårsaget af nye mennesker eller situationer, overgange mellem situationer eller overfølsomhed over for stimuli, som andre måske ikke bemærker, såsom flimrende lys eller lave brummende lyde. Autistiske børn har denne konstante byge af sensorisk information, de ikke kan forstå, siger Goodwin. De kan ikke fortælle dig, 'Jeg har svært ved at få øjenkontakt lige nu, fordi jeg kan se disse flimrende lys.'

Goodwin og Picard bygger enheder, der måler pålidelige indikatorer for nervesystemets ophidselse, såsom temperatur og svedtendens. Den seneste prototype er et svedbånd med to elektroder, der rører indersiden af ​​håndleddet. En mild elektrisk strøm, umærkelig for bæreren, løber mellem elektroderne og bevæger sig hen over huden. Når huden bliver svedig, leder den elektricitet bedre, og den resulterende spændingsændring kan måles og overføres trådløst til en bærbar computer, PDA eller mobiltelefon.

Til sidst håber Goodwin at bygge en bærbar indikator, såsom en nål, der ville ændre farve som svar på disse målinger, og afsløre, om et barn er over- eller understimuleret. Lærere og forældre ville så vide, om barnet skulle beroliges (at tilbyde en kold drik vand er én tilgang) eller stimuleres af en energisk aktivitet. Enheden kan også hjælpe børn med at lære at genkende deres egne følelser.

Forstå andre

Simons Initiative, finansieret af Jim Simons '58 og Marilyn Simons, støtter omkring et dusin projekter på instituttet. Der er meget få grundlæggende videnskabelige afdelinger med så mange mennesker, der fokuserer på autisme, som der er på MIT, siger John Gabrieli, hvis arbejde involverer billeddannelse af autistiske patienters hjerner, når de udfører opgaver. Autisme er sådan en gennemgribende udviklingsforstyrrelse. Du kan gå til det på mange forskellige måder.

Gabrieli og MIT neuroforsker Rebecca Saxe, PhD '03, studerer en særlig kognitiv færdighed: evnen til at drage slutninger om andre menneskers sindstilstand. Hos de fleste børn udvikles sindets teori omkring fireårsalderen, men autistiske børn har normalt betydelige problemer med at fortolke andre menneskers mentale tilstande.

Gabrieli og Saxe har demonstreret dette i en undersøgelse af teenagere med og uden Aspergers syndrom, en lidelse i den milde ende af autismespektret. (Børn med svær autisme kan generelt ikke håndtere MR-processen, som involverer at ligge stille i et stort rør i hele scanningens varighed.) Forskerne lavede moralske scenarier og bad forsøgspersonerne om at bedømme de involverede karakterer. I den ene giver person A person B noget sukker, og B putter det i sin kaffe. Det viser sig, at der er arsen i sukkerskålen, og B dør.

Alle, der konfronteres med dette scenarie, er enige om, at hvis A kendte til arsenet i sukkerskålen, har han gjort noget moralsk forkert. Hvis A ubevidst bestod arsenikken, siger kontrolpersoner ikke, at A handlede umoralsk, men det gør Asperger-patienter.

For de fleste mennesker er intentioner vigtigere end resultatet, siger Gabrieli. Men Asperger-patienter ser ud til at have svært ved at adskille de to. Han og Saxe bruger funktionel magnetisk resonansbilleddannelse til at søge efter det neurale grundlag for denne svækkelse. (Se technologyreview.com/asperger for nogle eksempler på billeder.) I tidligere undersøgelser har Saxe vist, at teorien om sindet ser ud til at sidde i et hjerneområde kaldet temporoparietal junction.

MIT neuroforsker Tomaso Poggio forfølger i mellemtiden en ny måde at klassificere autismesymptomer på: han programmerer computersynssystemer, der kan analysere adfærd, hjælper med at forfine diagnoser og potentielt giver læger mulighed for at skræddersy fremtidige lægemiddelbehandlinger til patienter. Poggio, en computerneuroforsker, siger, at der er behov for bedre diagnostik, fordi autisme antager en anden form hos hvert barn. Ved psykiske sygdomme er diagnoser meget kvalitative og ikke særlig klare, siger han.

Poggios laboratorium har udviklet et system, der registrerer og kvantitativt analyserer adfærd hos mus, men at tilpasse det til menneskelig adfærd vil sandsynligvis tage flere år. Med et sådant system kunne forskere indsamle data fra et stort antal patienter og korrelere forskelle i talemønstre, motorisk koordination, øjenbevægelser og reaktionstider med specifikke genetiske mutationer.

Det kan virke som et kæmpe foretagende, men en sådan indsats er afgørende for at løse autismens gåde, siger Poggio, der sammenligner autismeforskning med krigen mod kræft, som præsident Richard Nixon erklærede i 1971.

Først troede folk, at det om nogle år ville være løst. Det viste sig at være meget mere kompliceret, siger han. Men i processen er der blevet lært meget, ikke kun om kræft, men også om molekylærbiologi generelt. Forsøget på at optrevle autisme kunne ligne, siger han: Jeg tror på, at problemet i det mindste til en vis grad kan løses, så jeg synes, vi skal prøve.

skjule