At vinde krigen mod malaria

Hvert 12. sekund dør et barn af malaria. Nye initiativer til at forebygge og behandle malaria kan redde livet for en fjerdedel af disse børn ved århundredeskiftet.

Når amerikanere tænker på børnesygdomme, tænker vi sjældent på malaria. Alligevel er det en førende dødsårsag blandt verdens børn. Mere end 2,5 millioner dør af malaria hvert år, de fleste af dem i Afrika. Og de, der overlever en kronisk infektion, lider af en kombination af anæmi og immunundertrykkelse, der gør dem sårbare over for andre dødelige sygdomme.

Denne historie var en del af vores udgave fra august 1997

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Blandt voksne, der bor i områder med høj transmission, opfattes malaria bedst som en kronisk, invaliderende sygdom, der berøver sine ofre for mange års produktivitet. Et enkelt myggestik kan overføre en af ​​de fire parasitter, der forårsager malaria, og sætte gang i feber, kuldegysninger og kvalme, der kan gentage sig i ugevis. Og i nogle områder modtager folk så mange som 300 infektiøse bid om året. Ifølge en rapport fra Verdensbanken fra 1993 repræsenterer malaria en global folkesundhedsbyrde, der kun er næst efter tuberkulose blandt infektionssygdomme. I Afrika syd for Sahara, hvor de fleste tilfælde af malaria og næsten alle malaria-relaterede dødsfald forekommer, går flere leveår tabt på grund af malaria end på grund af nogen anden sygdom.

På trods af massive bestræbelser på at udrydde sygdommen i 1950'erne og begyndelsen af ​​1960'erne, er der mere menneskelig malaria i verden i dag end på noget andet tidspunkt i historien. Mere end 500 millioner mennesker er smittet med malaria på verdensplan; en fjerdedel af verdens befolkning er i risiko for infektion. Og risikoen stiger, efterhånden som miljøændringer og storstilet migration bringer mennesker og myg sammen, og da parasitter udvikler resistens over for på hinanden følgende generationer af lægemidler.

Malaria har forvirret nogle af de bedste hjerner i dette århundrede. Hundrede år efter opdagelsen af, at myg overfører malaria, ved vi stadig ikke nok om sygdommen til at besejre den permanent. Men vi har værktøjerne til at begrænse spredningen og dramatisk reducere antallet af børns død. Vores mål bør være at reducere børnedødeligheden af ​​malaria med mindst en fjerdedel før århundredeskiftet, med det halve i det første årti og med mere end 90 procent i det andet årti. Ved at genoverveje både fortidens succeser og fiaskoer kan vi udvikle en mere effektiv, omfattende folkesundhedsstrategi til at begrænse og kontrollere denne dødelige modstander.

At lære af fiasko

Fornyet interesse for malaria i ind- og udland gør dette til et politisk oplagt tidspunkt for nye tiltag. Artikler i både populærpressen og videnskabelige tidsskrifter har gjort opmærksom på den truende krise, som sygdommen udgør. I januar 1997 mødtes malariaeksperter fra 35 lande og repræsentanter fra de store agenturer, der finansierer malariaforskning, til en international konference for at tage fat på spredningen af ​​sygdommen i Afrika. Og Verdenssundhedsforsamlingen, Verdenssundhedsorganisationens (WHO) styrende organ, vedtog en resolution, der opfordrer medlemslandene til at forny deres politiske forpligtelse til malariakontrol og garantere tilstrækkelig finansiering, personale og andre ressourcer til at opretholde denne indsats.

Det er ikke første gang, at offentlige og private instanser har forberedt sig på at angribe sygdommen. I 1950'erne erklærede WHO, FN's Internationale Børnenødfond (UNICEF) og FN's Fødevare- og Landbrugsorganisation entusiastisk, at tiden var inde til at eliminere malaria som et folkesundhedsproblem i hele verden. Malariaudryddelsesprogrammerne, som de sponsorerede, var afhængige af en kombination af forebyggelse – sprøjtning med insekticidet DDT – og tidlig identifikation og behandling af inficerede individer, og indsatte et arsenal af nye antimalariamidler, hvoraf den bedst kendte var klorokin. (Selvom WHO beskrev denne indsats som en global udryddelseskampagne, blev Afrika syd for Sahara ikke inkluderet i de tidlige faser, sandsynligvis fordi høje transmissionsrater, manglen på administrative og økonomiske ressourcer og de logistiske problemer med at nå landområder var så skræmmende. Formentlig var planen at inkludere Afrika, efter at succes var blevet demonstreret andre steder.)

På trods af dets første løfte gav DDT-kampagnen bagslag. Programmer i mange malaria-endemiske lande var ikke i stand til at opretholde niveauet af grundighed og effektivitet, der krævedes for at gøre restsprøjtning af insekticider effektiv. Resultatet var utilstrækkelig eller uregelmæssig dækning. Myg, der overlevede lave doser af insekticid, reproducerede sig og skabte populationer af insekticid-resistente, malaria-bærende skadedyr. Som svar på uregelmæssig sprøjtning ændrede myg simpelthen deres adfærd - for eksempel holdt de op med at slå sig ned på væggene i huse, der var blevet sprøjtet, og flyttede til nærliggende vegetation, der ikke var det.

Hvor malariaudryddelsesprogrammet virkede, blev det hurtigt et offer for sin egen succes. Da forekomsten af ​​malaria blev ubetydelig i disse områder, nedprioriterede internationale organisationer sygdommen som et prioriteret sundhedsspørgsmål; på nationalt plan trak politikere og offentlige myndigheder deres støtte tilbage. Resultatet var en dramatisk genopblussen af ​​infektionen. I Sri Lanka, for eksempel, nåede forekomsten af ​​malaria sit laveste punkt i 1963, hvor 17 tilfælde blev rapporteret. Men i 1969 var antallet af registrerede sager skudt tilbage til mere end en halv million. I dag kæmper Sri Lanka, ligesom de fleste andre malariske lande, stadig for at kontrollere sygdommen og har opgivet målet om udryddelse. Samlet set viste udryddelseskampagnen kun få resultater uden for USA, Europa og nogle dele af det nordlige Afrika.

Forstærket den politiske fiasko af disse tidlige bestræbelser var fremkomsten af ​​lægemiddelresistens. Allerede i 1960 begyndte klorokin-resistente stammer af Plasmodium falciparum, parasitten, der forårsager den mest dødelige form for malaria hos mennesker, at sprede sig i Sydøstasien og Sydamerika. I Sydøstasien opstod resistens over for andengenerationsmedicin som Fansidar hurtigt efter deres introduktion til behandling af klorokin-resistente infektioner. Resistens over for både klorokin og Fansidar har nu spredt sig til Afrika, og infektioner med multiresistent P. falciparum er nu almindelige i mange områder, hvor parasitten er endemisk.

I det omfang parasitten repræsenterer et bevægeligt mål for lægemidler og insekticider, er der sandsynligvis ingen enkelt kemisk forbindelse, der vil besejre den. I 1950'erne havde vi de bedste våben mod malaria, vi nogensinde har haft, men alligevel formåede vi ikke at kontrollere sygdommen. Fejlen i disse tidlige udryddelseskampagner viser, at der kræves flere strategier – og et vedvarende engagement af betydelige ressourcer – for at løse problemet.

I løbet af de sidste to årtier har vi imidlertid undladt at anvende denne lektion. Faktisk har tidligere interventioner gjort mere for at udrydde finansiering til malariaforskning, end de har for at eliminere sygdom. I de første år af udryddelsesindsatsen virkede DDT så lovende, at internationale agenturer ikke så meget behov for at studere sygdommen yderligere. Først i 1965, 15 år efter, at udryddelsesprogrammet begyndte, begyndte WHO endelig at fremme malariaforskning. Mindre vægt på videnskab kombineret med et fald i antallet af malariologer gjorde landene dårligt forberedte til at håndtere den krise, vi står over for i dag.

Forskning i malaria er fortsat alvorligt underfinansieret. Ifølge en rapport fra 1996 udgivet af Unit for Policy Research in Science and Medicine (PRISM) i Wellcome Trust, en privat velgørenhedsorganisation, der er en af ​​de største sponsorer af biomedicinsk forskning, svarer udgifterne til malariaforskning til omkring $42 pr. dødsfald, mens udgifterne for forskning i sygdomme som AIDS, kræft eller astma er 100 til 1.000 gange højere. Ifølge PRISM-rapporten blev der i 1993 kun brugt 84 millioner dollars på malariaforskning på verdensplan. Den største andel - mere end en fjerdedel - var udelukkende afsat til udvikling af vacciner. I årtier har håbet om at besejre malaria i høj grad hvilet på troen på, at en vaccine mod sygdommen er lige om hjørnet.

Puslespillet om delvis immunitet

I 40 år har forskere arbejdet på at skabe en vaccine mod malaria, inspireret af succesen med denne tilgang mod kopper, gul feber og polio. Men i modsætning til disse andre typer infektioner inducerer malaria kun delvis immunitet hos dem, der får sygdommen. Efter flere anfald af sygdommen udvikler en person tilstrækkelig immunitet til at forhindre alvorlig infektion og dødelighed, men kan stadig blive syg. Desuden kan selv denne begrænsede immunitet kun opretholdes ved hyppig geninfektion. Den ideelle vaccine - en, der kunne give fuld og permanent beskyttelse mod sygdom - ville derfor skulle yde bedre end naturlig immunitet, et ambitiøst mål, som der ikke er nogen præcedens for. Hvis det skulle lykkes for forskere at udvikle en vaccine, der efterligner naturligt forekommende immunitet, kan det redde millioner af børns liv. Det ville dog ikke udrydde malaria, som vacciner har udryddet kopper.

Ingen kender mekanismen, hvorved folk i sidste ende bliver delvist immune over for malaria. Det kan være relateret til kompleksiteten af ​​parasitten. Nyligt arbejde har vist, at malariaparasitten udtrykker et repertoire af tusindvis af overflademolekyler eller antigener, som ændrer sig konstant i løbet af en enkelt infektion. Parasitten præsenterer derfor et bevægeligt mål for værtens immunsystem: på det tidspunkt, hvor værten danner antistoffer som reaktion på et antigen, er parasitten allerede skiftet til et nyt.

På trods af disse vanskeligheder er forskerne kommet meget tæt på at udvikle vacciner, der virker. Deres indsats har fokuseret på de tre hovedfaser af parasittens livscyklus. Den første type vaccine retter sig mod sporozoiten, den form, hvori parasitten kommer ind i værtens krop, for at forhindre den i at etablere infektion. En anden, kendt som Spf66-vaccinen, søger først at ødelægge parasitten, efter at den har invaderet værtens røde blodlegemer - en tilgang, der kunne etablere delvis, men ikke fuld immunitet. Og den tredje type retter sig mod oocysten, et stadie i parasittens livscyklus, der kun forekommer i myggen. Formålet med denne såkaldte altruistiske vaccine er at blokere overførsel fra menneske til menneske via myggen. Når en myg lever af blodet fra et vaccineret menneske, indtager hun ikke kun parasitten, men også de antistoffer, der er specifikke for målantigenerne. Disse antistoffer vil forhindre parasitten i at udvikle sig og formere sig i myggen og efterfølgende blive overført til andre mennesker. Denne form for vaccine ville ikke beskytte den vaccinerede person mod malaria, men at vaccinere tilstrækkeligt mange mennesker i et givet område kan væsentligt reducere antallet af smitsomme bid, som beboerne modtager.

Alle disse vacciner har vist lovende resultater hos dyr, men ingen har virket godt hos mennesker. Ingen ved, hvorfor parasitten fungerer anderledes hos mennesker end hos dyr, og det er ikke klart, hvornår eller hvordan vi vil bygge bro over dette hul i vores viden. En rapport fra 1991 om malariaforebyggelse og kontrol fra Institute of Medicine (IOM) opsummerede resultaterne af malariavaccineprogrammet med forsigtig optimisme. Det, vi har lært fra disse indledende undersøgelser, kan hjælpe med at designe den næste generation af vacciner, men på trods af de talenter, håb og midler, der er afsat til denne løsning, forbliver en effektiv malariavaccine præcis, hvor den har været i de sidste 40 år: fristende. uden for rækkevidde.

I betragtning af, at en effektiv vaccine er år, hvis ikke årtier væk, og at den bedste vaccine sandsynligvis kun vil have begrænset indvirkning på at forebygge sygdom, er vi nødt til at træde tilbage og understrege både forebyggelse og kontrol igen. En meget lovende måde at forhindre malaria på er at bruge myggenet behandlet med et sikkert, biologisk nedbrydeligt pyrethroid-insekticid for at beskytte sovende børn. I begyndelsen af ​​1990'erne blev der udført fire storstilede, randomiserede, kontrollerede samfundsforsøg i fire afrikanske lande, der repræsenterede forskellige malariarisici - Burkina Faso, Ghana, Kenya og Gambia - for at bestemme virkningen af ​​at bruge behandlede net på dødeligheden blandt børn yngre end fem. De treårige forsøg, udført i regi af FN's udviklingsprogram (UNDP), WHO og Verdensbanken, involverede næsten en halv million mennesker og 20 forskningsinstitutter og donorer. Resultaterne var dramatiske: børns dødsfald af alle årsager faldt 15 procent i Burkina Faso, 17 procent i Ghana, 33 procent i Kenya og 25 procent i Gambia. (Et tidligere forsøg i Gambia reducerede børnedødeligheden med 63 procent, men denne undersøgelse var baseret på 100 procent compliance. De større undersøgelser evaluerede sengenettene under virkelige forhold, hvor compliance varierede fra 20 procent til 90 procent.) Størrelsen af reduktionen i dødelighed indikerer enten, at malaria er den vigtigste dødsårsag i de aldersgrupper, der er inkluderet i forsøgene, eller at forebyggelse af malaria hos små børn på en eller anden måde er med til at reducere deres sandsynlighed for at dø af andre sygdomme. Disse resultater tyder på, at hvis sengenet blev gjort bredt tilgængelige, kunne de redde livet for op til 500.000 afrikanske børn hvert år.

Sengenet er endnu ikke almindeligt tilgængelige i Afrika, og dem, der koster mellem $25 og $30 stykket - langt uden for den gennemsnitlige families rækkevidde. Lokalt fremstillede net kunne dog koste så lidt som $5; et års forsyning af insekticid koster mellem 50 cent og $1. Selvom denne sum stadig er høj i forhold til årlig kontantindkomst (mellem $300 og $400 i nogle regioner), er der grund til at tro, at de fleste afrikanske familier har råd til det. Ifølge WHO bruger afrikanske familier op til $65 (eller en femtedel af deres indkomst) hvert år på antimalariamidler, myggespiraler og insektmidler for at beskytte sig mod malaria, med begrænset effekt. Hvis disse udgifter kunne omdirigeres til rimeligt prissatte insekticidimprægnerede sengenet, ville de samlede familieudgifter faktisk falde.

WHO undersøger måder at fremme og distribuere insekticidimprægnerede sengenet. Ligesom insekticidsprøjtning er distribution af sengenet en langsigtet forpligtelse, så nøglen er at sikre, at denne intervention er bæredygtig. I stedet for blot at donere net, bør internationale agenturer støtte lokale initiativer eller på anden måde samarbejde med lokale producenter for at sikre, at sengenet er tilgængelige for alle børn til en pris, som deres familier har råd til. WHO og andre internationale agenturer bør også finansiere forskning og udvikling af nye insekticider, der sikkert kan bruges på sengenet, da vektormyg før eller siden sandsynligvis vil blive resistente over for pyrethroide insekticider.

Fra hovedpine til koma

Selvom forbedringer i forebyggelse er lovende, er diagnose og lægemiddelbehandling fortsat grundpillen i malariakontrol på verdensplan. Nøglerne til effektiv sygdomsbehandling er hurtig diagnosticering og korrekt behandling. En patient med malaria, der kommer til en klinik om morgenen og klager over hovedpine, kan, hvis den ikke behandles, falde i koma midt på eftermiddagen. Jo længere en episode af malaria forbliver ubehandlet eller ineffektivt behandlet, jo højere er dødeligheden.

I store dele af udviklingslandene er primære sundhedssystemer imidlertid ikke i stand til at stille tidlig diagnose og behandling. Diagnosticering af malaria er vanskelig, fordi symptomerne på infektion, især tidligt, er uspecifikke – feber, kulderystelser, hovedpine. I landlige omgivelser er både diagnose og behandling ofte forsinket på grund af de lange afstande, patienter skal rejse for at nå et sundhedscenter. Derudover er effektive antimalariamidler muligvis ikke tilgængelige i områder med lægemiddelresistens.

Ansatte på primære sundhedsklinikker, hvor de fleste børn med malaria sandsynligvis vil søge behandling, skal trænes i at skelne mellem sygdomme med overlappende symptomer, herunder lungebetændelse, mæslinger, malaria, diarré og underernæring, som alle er de hyppigste dødsårsager i børn under fem i udviklingslande. Lige nu modtager sundhedspersonale uddannelse gennem en række nationalt administrerede programmer, som hver især fokuserer på diagnosticering og behandling af en enkelt sygdom. Sundhedsarbejdere er overladt til at udvikle deres egne metoder til at skelne mellem sygdomme og prioritere behandling. At fokusere på det mest åbenlyse problem kan få sundhedspersonale til at overse en associeret, potentielt livstruende tilstand. En sundhedsarbejder kan ordinere et antibiotikum til et barn med høj feber og hurtig vejrtrækning i den tro, at barnet f.eks. har lungebetændelse, uden at være klar over, at barnet er alvorligt sygt med malaria, som deler det samme kompleks af symptomer.

For at løse dette problem har WHO og UNICEF udviklet en ny tilgang til diagnose og behandling kaldet Integrated Management of Childhood Illnesses, som de implementerer på eksperimentel basis i klinikker og sundhedsposter i udvalgte distrikter i Uganda, Tanzania, Filippinerne, Vietnam, og Indonesien. Målet er at flytte ressourcer og ansvar for uddannelse af primære sundhedspersonale fra de nationale sygdomsspecifikke programmer til distriktsniveau og at hjælpe sundhedsudbydere med nøjagtigt at vurdere det syge barns overordnede behov. Sundhedsarbejdere er også uddannet til at kommunikere nøgleoplysninger til mødre og dermed hjælpe dem med at sikre deres børns sundhed. Indtil videre ser det ud til at virke: Foreløbig evaluering viser, at klinikpersonale, der er uddannet under den nye tilgang, foretager mere præcise diagnoser og mere passende henvisninger til syge børn.

Ud over at forbedre diagnosticering og henvisning er vi nødt til at sikre tilgængeligheden af ​​effektiv behandling. Antimalariamidler er blandt de mest almindeligt ordinerede lægemidler i verden, og ikke kun fordi sygdommen er så udbredt; sundhedsarbejdere i endemiske områder overordinerer ofte antimalariamidler som følge af forkerte diagnoser. Desuden er de få lægemidler, vi har, tæt beslægtede med hinanden, hvilket øger problemerne med lægemiddelresistens.

I dag opstår resistens og breder sig hurtigere, end der kan udvikles nye lægemidler. De nyeste antimalariamidler - Malerone, udviklet af Glaxo-Wellcome, og lægemidler baseret på det gamle kinesiske urtemiddel artemisinin - er de eneste lægemidler, der forbliver effektive i områder, der er mest plaget af lægemiddelresistens, såsom Thailand. Parasitter, der er resistente over for disse forbindelser, er allerede dukket op i laboratoriet, og sundhedsagenturer overvåger nøje deres fremkomst i felten.

I betragtning af den hastighed, hvormed parasitter bliver resistente, og den tid, det tager at udvikle nye lægemidler (selv accelereret udvikling tager 5 til 10 år fra opdagelse til klinik), står vi over for en truende krise: multiresistent malaria uden sikre, effektive alternativer til behandling. Dette problem eksisterer i dag i Sydøstasien og vil forekomme i de fleste andre malaria-endemiske områder inden for det næste årti.

På trods af den åbenlyse hastende situation, udvikler medicinalvirksomheder ikke nye lægemidler. I løbet af det sidste årti har de få store medicinalvirksomheder, der havde opdagelses- og udviklingsprogrammer for antimalariamedicin, indstillet eller reduceret disse programmer, som var både dyre og urentable. I dag er det kun få akademiske centre og offentlige myndigheder, der arbejder på opdagelsen af ​​antimalariamidler; kun få nye lægemidler i de sene stadier af klinisk udvikling er stadig i pipelinen. (Malerone afventer stadig endelig godkendelse i nogle lande, og nye formuleringer af artemisinin er stadig ved at blive testet.)

Der er et presserende behov for at udvikle nye forbindelser eller forbindelser, der fokuserer på nye veje - processer, der er afgørende for parasittens vækst og udvikling - som ikke er målet for nuværende antimalariamidler. Desuden skal forskere tage fat på problemet med lægemiddelresistens fra de tidligste stadier af lægemiddeludvikling. En strategi til at forhindre resistente organismer i at dukke op er at bruge flere lægemidler rettet mod forskellige veje eller på forskellige trin i en enkelt vej. En anden er at identificere måder at interferere med de mekanismer, der ansporer mutation eller regulerer genekspression. Et tredje vigtigt mål er et protein i parasittens membran, som gør det muligt for organismen at genkende og pumpe medicin ud. Når først proteinet er udtrykt, kan parasitten modstå flere, ikke-relaterede lægemidler, selv dem, som den ikke tidligere har været udsat for. At forhindre ekspressionen af ​​dette protein eller blokere dets pumpevirkning er en anden måde at forhindre eller endda vende resistens.

Mens tidligere bestræbelser på at udvikle nye lægemidler og vacciner har været baseret på empiriske observationer, vil nye lægemiddeludviklingsteknikker sandsynligvis danne grundlag for de næste spring i vores viden. Teknikker såsom kombinatorisk kemi (skabelse af nye forbindelser ved systematisk at kombinere sæt af kemiske grupper) og computerstøttet lægemiddeldesign (ved hjælp af røntgenkrystallografi og computermodellering til at analysere protein-lægemiddel-interaktioner) har fremskyndet processen med at finde nye lægemidler og vacciner til andre sygdomme. Vi er nødt til at anvende disse værktøjer på malaria, før vi står over for den udbredte trussel om en sygdom, der ikke kan behandles. Da ekspertise inden for udvikling af lægemidler er koncentreret i den private sektor, er deltagelse af medicinalindustrien – måske støttet af offentlige midler – afgørende for denne indsatss succes.

Tilbage til det basale

Desværre er viden om malariaparasittens grundlæggende biologi haltet bagud i forhold til mange andre organismer, hovedsageligt på grund af manglende finansiering til grundforskning på dette område. Computerstøttet lægemiddeldesign eller kombinatorisk kemi kan ikke anvendes i et vakuum: Forskere skal identificere de biologiske processer eller specifikke enzymer, der kan tjene som mål for nye lægemidler eller vacciner. For at drage fordel af disse teknikker er vi nødt til at lære mere om organismens genetiske sammensætning, dens vækst og udvikling og dens forhold til de myg, der bærer den, den menneskelige vært og miljøet. For eksempel ved vi nu, at malariaparasitten fordøjer hæmoglobin som sin kilde til aminosyrer. At studere måder at forhindre fordøjelsen af ​​hæmoglobin på kan føre til nye lægemidler.

Genetikforskning lover ny indsigt i mekanismer, hvorved malariaparasitten fungerer og kan blive besejret. For eksempel vil teknikker til fremstilling af parasitter, der indeholder en specifik modifikation i et enkelt gen, tillade videnskabsmænd at bestemme, om specifikke gener er forbundet med virulens, lægemiddelresistens eller øget transmission. Dette lover at indlede en periode med hurtig vækst i vores viden om de grundlæggende processer i parasitten.

skjule