Biologisk databehandling

Nutidens siliciumbaserede mikroprocessorer er fremstillet under de strengeste forhold. Massive filtre renser luften for støv og fugt, arbejdere ifører sig rumdragtslignende udstyr, og de resulterende systemer er mikrotestet for den mindste ufuldkommenhed. Men på en håndfuld laboratorier over hele landet bygger forskere, hvad de håber vil være nogle af morgendagens computere i miljøer, der er langt fra sterile bægerglas, reagensglas og petriskåle fulde af bakterier. Kort sagt søger disse videnskabsmænd at skabe celler, der kan beregne, udstyret med intelligente gener, der kan tilføje tal, gemme resultaterne i en form for hukommelsesbank, holde tid og måske en dag endda udføre simple programmer.

Alle disse operationer lyder som, hvad nutidens computere gør. Alligevel kunne disse biologiske systemer åbne op for et helt andet område af computere. Det er en fejl at forestille sig den form for beregning, som vi forestiller os for levende celler som en erstatning for den slags computere, vi har nu, siger Tom Knight, forsker ved MIT Artificial Intelligence Laboratory og en af ​​lederne i biocomputing bevægelse. Knight siger, at disse nye computere vil være en måde at bygge bro til den kemiske verden på. Tænk mere på det som en processtyringscomputer. Computeren, der kører en kemisk fabrik. Computeren, der laver din øl til dig.

Denne historie var en del af vores maj 2000-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Som en bro til den kemiske verden er biocomputing naturligt. Først og fremmest er det ekstremt omkostningseffektivt. Når du først har programmeret en enkelt celle, kan du vokse milliarder mere til omkostningerne ved simple næringsstofløsninger og en laboratorieteknikers tid. For det andet kan biocomputere i sidste ende være langt mere pålidelige end computere bygget af ledninger og silicium, af samme grund som vores hjerner kan overleve millioner af cellers død og stadig fungere, hvorimod din Pentium-drevne pc vil gribe fat, hvis du klippe en ledning. Men det afgørende er, at hver celle har en miniature kemisk fabrik på sin kommando: Når organismen først var programmeret, kunne praktisk talt ethvert biologisk kemikalie syntetiseres efter behag. Det er derfor, Knight forestiller sig, at biocomputere kører alle slags biokemiske systemer og fungerer for at forbinde informationsteknologi og bioteknologi.

Alle disse operationer lyder som, hvad nutidens computere gør. Alligevel kunne disse biologiske systemer åbne op for et helt andet område af computere. Det er en fejl at forestille sig den form for beregning, som vi forestiller os for levende celler som en erstatning for den slags computere, vi har nu, siger Tom Knight, forsker ved MIT Artificial Intelligence Laboratory og en af ​​lederne i biocomputing bevægelse. Knight siger, at disse nye computere vil være en måde at bygge bro til den kemiske verden på. Tænk mere på det som en processtyringscomputer. Computeren, der kører en kemisk fabrik. Computeren, der laver din øl til dig.

Som en bro til den kemiske verden er biocomputing naturligt. Først og fremmest er det ekstremt omkostningseffektivt. Når du først har programmeret en enkelt celle, kan du vokse milliarder mere til omkostningerne ved simple næringsstofløsninger og en laboratorieteknikers tid. For det andet kan biocomputere i sidste ende være langt mere pålidelige end computere bygget af ledninger og silicium, af samme grund som vores hjerner kan overleve millioner af cellers død og stadig fungere, hvorimod din Pentium-drevne pc vil gribe fat, hvis du klippe en ledning. Men det afgørende er, at hver celle har en miniature kemisk fabrik på sin kommando: Når organismen først var programmeret, kunne praktisk talt ethvert biologisk kemikalie syntetiseres efter behag. Det er derfor, Knight forestiller sig, at biocomputere kører alle slags biokemiske systemer og fungerer for at forbinde informationsteknologi og bioteknologi.

Det vil dog tage et stykke tid at realisere denne vision. I dag kan en typisk stationær computer gemme 50 milliarder bits information. Som et sammenligningspunkt lavede Tim Gardner, en kandidatstuderende ved Boston University, for nylig et genetisk system, der kan gemme en enkelt smule information - enten et 1 eller et 0. På en innovationstidslinje er nutidens mikrobielle programmører nogenlunde der, hvor pionererne er. af datalogi var i 1920'erne, da de byggede de første digitale computere.

Det er faktisk fristende at afvise denne forskning som en akademisk kuriosum, noget som at bygge en computer ud af Tinker Toys. Men hvis projektet lykkes, kan resultaterne blive svimlende. I stedet for møjsommeligt at isolere proteiner, kortlægge gener og forsøge at afkode naturens hemmeligheder, kunne bioingeniører ganske enkelt programmere celler til at gøre, hvad de ønskede - for eksempel at injicere insulin efter behov i en diabetikers blodbane - på samme måde som en programmør kan manipulere funktionerne i en pc. Biologiske maskiner kunne indlede en helt ny verden af ​​kemisk kontrol.

I det lange løb, siger Knight og andre, kan biocomputing skabe aktive band-Aids, der er i stand til at analysere en skade og helbrede skaden. Teknologien kunne bruges til at programmere bakteriesporer, der ville forblive i dvale i jorden, indtil der opstod et kemisk spild, hvorefter bakterierne ville vågne op, formere sig, spise kemikalierne og vende tilbage til dvale.

På kort sigt - måske inden for fem år - kan en soldat bære en biochip-enhed, der kan registrere, hvornår et toksin eller et middel er frigivet, siger professor i biomedicinsk ingeniørvidenskab ved Boston University James Collins, en anden nøglespiller inden for biocomputing.

Den nye biologi

Biocomputing-forskning er en af ​​de nye discipliner, der går på tværs af veletablerede felter - i dette tilfælde datalogi og biologi - men som ikke passer komfortabelt ind i nogen af ​​kulturerne. Biologer er uddannet til opdagelser, siger Collins. Jeg presser ikke nogen af ​​mine elever i retning af opdagelse af en ny komponent i et biologisk system. Rockefeller University postdoc-stipendiat Michael Elowitz forklarer denne forskel i ingeniørmæssige termer: Typisk i biologi forsøger man at reverse-engine kredsløb, der allerede er designet og bygget af evolutionen. Det, Collins, Elowitz og andre ønsker at gøre i stedet, er at udvikle biologiske kredsløb, eller bygge nye fra bunden.

Men mens biocomputing-forskernes mål er ret forskellige fra celle- og molekylærbiologers mål, er mange af de værktøjer, de er afhængige af, de samme. Og at arbejde ved en bænk i et biologisk orienteret vådt laboratorium er ikke let for dataloger og ingeniører - hvoraf mange er vant til maskiner, der trofast udfører de kommandoer, de skriver. Men i det våde laboratorium, som man siger, vil organismen gøre, hvad den fandme har lyst til.

Efter næsten 30 år som datalogiforsker begyndte MIT's Knight at indrette sit biologiske laboratorium for tre år siden, og intet fungerede ordentligt. Lærebogens reaktioner udeblev. Så efter fem måneder med frustrerende langsomme fremskridt hyrede han en biolog fra University of California, Berkeley, til at komme ind og finde ud af, hvad der var galt. Hun fløj på kryds og tværs med flasker med reagenser, biologiske prøver - endda sit eget vand. Det viste sig faktisk, at vandet i Knights laboratorium var synderen: Det var ikke rent nok til gensplejsning. Et par dage efter den diagnose var laboratoriet oppe at køre.

Boston Universitys Gardner, en fysiker, der blev datalog, kom uden om nogle af udfordringerne ved at oprette et laboratorium ved at låne plads fra B.U. biolog Charles Cantor, som har været en ledende figur i Human Genome Project. Men før Gardner vendte sig til kolberne, hætteglassene og kulturskålene, brugte han det meste af et år på at arbejde sammen med Collins for at bygge en matematisk model for deres genetiske one-bit switch, eller flip-flop. Gardner gik derefter i gang med den besværlige opgave at realisere denne model i laboratoriet.

Flip-floppen, forklarer Collins, er bygget af to gener, der er gensidigt antagonistiske: Når det ene er aktivt eller udtrykt, slukker det det andet, og omvendt. Tanken er, at man kan bladre mellem disse to stater med en vis ydre påvirkning, siger Collins. Det kan være en eksplosion af et kemikalie eller en ændring i temperaturen. Da et af de to gener producerer et protein, der fluorescerer under laserlys, kan forskerne bruge en laserbaseret detektor til at se, hvornår en celle skifter mellem tilstande.

I januar beskrev Gardner, Collins og Cantor i tidsskriftet Nature fem sådanne flip-flops, som Gardner havde bygget og indsat i E. coli. Gardner siger, at flip-floppen er den første af en række såkaldte genetiske applets, han håber at skabe. Udtrykket applet er lånt fra moderne datalogi: Det refererer til et lille program, normalt skrevet i programmeringssproget Java, som lægges på en webside og udfører en bestemt funktion. Ligesom applets teoretisk kan kombineres til et fuldgyldigt program, mener Gardner, at han kan bygge en række kombinerbare genetiske dele og bruge dem til at programmere celler til at udføre nye funktioner. I eksemplet med insulinlevering kunne en genetisk applet, der registrerede mængden af ​​glukose i en diabetikers blodbane, forbindes med en anden applet, der styrede syntesen af ​​insulin. En tredje applet kan sætte systemet i stand til at reagere på eksterne hændelser, hvilket f.eks. gør det muligt for en læge at udløse insulinproduktion manuelt.

Genetic Tock

Som kandidatstuderende ved Princeton University konstruerede Rockefellers Michael Elowitz en genetisk applet af sit eget ur.

I verden af ​​digitale computere er uret en af ​​de mest fundamentale komponenter. Ure fortæller ikke tiden - i stedet sender de et tog af impulser, der bruges til at synkronisere alle begivenheder, der finder sted inde i maskinen. Den første IBM PC havde et ur, der tikkede 4,77 millioner gange hvert sekund; Nutidens top-of-the-line Pentium III-computere har ure, der tikker 800 millioner gange i sekundet. Elowitzs ur, derimod, cykler en gang hvert 150. minut eller deromkring.

Det biologiske ur består af fire gener omdannet til en bakterie. Tre af dem arbejder sammen for at slå den fjerde, som koder for et fluorescerende protein, til og fra - Elowitz kalder dette et genetisk kredsløb.

Selvom Elowitzs ur er en bemærkelsesværdig præstation, holder det ikke den store tid - spændet mellem tick og tock varierer fra 120 minutter til 200 minutter. Og med hvert ur, der kører separat i hver af de mange bakterier, er koordinationen et problem: Se én bakterie under et mikroskop, og du vil se regelmæssige intervaller af glød og dæmpning, når genet for det fluorescerende protein tændes og slukkes, men sæt en massen af ​​bakterierne sammen, og de vil alle være ude af sync.

lowitz håber at lære af denne tumult. Det var vores første forsøg, siger han. Det, vi fandt, er, at det ur, vi byggede, er meget støjende - der er meget variation. Et stort spørgsmål er, hvad oprindelsen af ​​den støj er, og hvordan man kunne omgå den. Og hvordan i virkeligheden virkelige kredsløb, der er produceret af evolution, er i stand til at omgå den støj.

Mens Elowitz arbejder på at forbedre sin timing, sigter B.U.s Collins og Gardner på at slå virksomhedens ur. De har ansøgt om patenter på den genetiske flip-flop, og Collins taler med potentielle investorer, der arbejder på at danne, hvad der ville være det første biocomputing-selskab. Han håber at have finansiering på plads og satsningen lanceret inden for et par måneder.

Det potentielle firmas tidlige produkter kan omfatte en enhed, der kunne detektere fødevareforurening eller toksiner brugt i kemisk eller biologisk krigsførelse. Dette ville være muligt, siger Collins, hvis vi kunne koble celler med chips og bruge dem - eksternt i forhold til kroppen - som sanseelementer. Ved at holde de modificerede celler uden for den menneskelige krop, ville opstarten omgå mange lovgivningsmæssige spørgsmål fra Food and Drug Administration og muligvis have et produkt på markedet inden for få år. Men Collins' endelige mål er genterapi-placering af netværk af genetiske applets i en menneskelig vært for at behandle sådanne sygdomme som hæmofili eller anæmi.

En anden mulighed ville være at bruge genetiske switches til at kontrollere biologiske reaktorer - det er her Knights vision om en bro til den kemiske verden kommer ind. Større kemiske virksomheder som DuPont bevæger sig mod teknologier, hvor de kan bruge celler som kemiske fabrikker til at producere proteiner, siger Collins. Hvad du kan gøre med disse kontrolkredsløb er at regulere ekspressionen af ​​forskellige gener for at producere dine proteiner af interesse. Bakterier i en stor bioreaktor kan programmeres til at lave forskellige slags lægemidler, næringsstoffer, vitaminer eller endda pesticider. I det væsentlige ville dette gøre det muligt for en hel fabrik at blive ombygget ved at kaste en enkelt genetisk switch.

Amorf databehandling

To-gen-omskiftere er ikke ligefrem nyt for biologi, siger Roger Brent, associeret forskningsdirektør ved Molecular Sciences Institute i Berkeley, Californien, et nonprofit-forskningsfirma. Brent - der evaluerede biocomputing-forskning for Defense Advanced Research Projects Agency - siger, at geningeniører har lavet og brugt sådanne switches af stigende sofistikeret siden 1970'erne. Vi biologer har tonsvis af celler, der eksisterer i to tilstande og ændrer sig afhængigt af eksterne input.

For Brent, hvad er det mest spændende ved B.U. forskernes genetiske skift er, at det kun kan være begyndelsen. Vi har to-statsceller. Hvad med fire-stats celler? Er der noget godt der? han spørger. Lad os sige, at du kunne få en celle, der eksisterede i et stort antal uafhængige stater, og der skete ting inde i cellen ... som fik cellen til at gå fra en tilstand til en anden som reaktion på forskellige påvirkninger, fortsætter Brent. Kan du udføre nogen meningsfuld beregning? Hvis du havde 16 tilstande i en celle og evnen til at få cellen til at kommunikere med sine naboer, kunne du så gøre noget ved det?

I sig selv kunne en enkelt celle med 16 tilstande ikke gøre meget. Men kombiner en milliard af disse celler, og du har pludselig et system med 2 gigabyte lagerplads. En teskefuld programmerbare bakterier kan potentielt have en million gange mere hukommelse end nutidens største computere - og potentielt milliarder og milliarder af processorer. Men hvordan ville du overhovedet programmere sådan en maskine?

Programmering er det spørgsmål, som Amorphous Computing-projektet på MIT forsøger at besvare. Projektets mål er at udvikle teknikker til at bygge selvsamlende systemer. Sådanne teknikker kunne give bakterier i en teskefuld mulighed for at finde deres naboer, organisere sig i en massiv parallel-bearbejdningscomputer og gå i gang med at løse et beregningsintensivt problem, som at knække en krypteringsnøgle, tage højde for et stort antal eller måske endda forudsige vejret.

Forskere ved MIT har længe været interesseret i databehandlingsmetoder, der anvender mange små computere i stedet for en superhurtig. En sådan tilgang er tiltalende, fordi den kan give computeren et boost over muren, som mange tror, ​​at siliciummikroprocessorudviklingen snart vil ramme. Når processorer ikke kan krympes yderligere, insisterer disse forskere på, at den eneste måde at opnå hurtigere beregning på vil være ved at bruge flere computere sammen. Mange forskere i kunstig intelligens tror også, at det kun vil være muligt at opnå ægte maskinintelligens ved at bruge millioner af små, forbundne processorer - i det væsentlige modellerer forbindelserne mellem neuroner i den menneskelige hjerne.

På en væg uden for MIT computervidenskab og ingeniørprofessor Harold Abelsons kontor på fjerde sal er et af de første håndgribelige resultater af Amorphous Computing-indsatsen. Kaldet Gunk, er det et virvar af ledninger, en koloni af single-board computere, hver enkelt tilfældigt forbundet med tre andre maskiner i kolonien. Hver computer har et blinkende rødt lys; Målet med kolonien er at synkronisere lysene, så de blinker i forening. Kolonien er robust på en måde, traditionelle computere ikke er: Du kan slukke enhver enkelt computer eller omkoble dens forbindelse uden at ændre det overordnede systems adfærd. Men selvom det er fascinerende at se, engagerer kolonien sig ikke i nogen grundlæggende vigtige beregninger.

Fem etager over Abelsons kontor, i Knights biologiske laboratorium, lancerer forskere et mere omfattende indtog i verden af ​​amorfe beregninger: Knights studerende udvikler teknikker til udveksling af data mellem celler og mellem celler og større computere, da kommunikation mellem komponenter er et grundlæggende krav til et amorft system. Mens Collins' gruppe på B.U. bruger varme og kemikalier til at sende instruktioner til deres kontakter, arbejder Knight-laboratoriet på et kommunikationssystem baseret på bioluminescens-lys produceret af levende celler.

Hidtil har arbejdet været langsomt. Laboratoriet er nyt, og som erfaringen med vandrenhed viste, er holdet uerfarne i biologi. Men noget af langsommeligheden er også tilsigtet: Forskerne ønsker at blive så fortrolige som muligt med de biologiske værktøjer, de bruger for at maksimere deres kommando over ethvert system, de i sidste ende udvikler. Hvis du rent faktisk skal bygge noget, som du vil kontrollere – hvis vi har det her digitale kredsløb, som vi forventer har en nogenlunde pålidelig adfærd – så skal du forstå komponenterne, siger kandidatstuderende Ron Weiss. Og biologi er fyldt med udsving, påpeger Weiss. Den præcise mængde af et bestemt protein, som en bakteriecelle producerer, afhænger ikke kun af bakteriestammen og DNA-sekvensen, der er manipuleret i cellen, men også af miljømæssige forhold såsom ernæring og timing. Bemærkninger Weiss: Antallet af variabler, der findes, er enormt.

For at få styr på alle disse variabler begynder Knight-holdet med dybdegående karakteriseringer af et par forskellige gener for luciferase, et enzym, der tillader ildfluer og andre selvlysende organismer at producere lys. At forstå lysgenereringens ende af tingene er et indlysende første skridt mod et pålideligt middel til celle-til-celle kommunikation. Der er celler derude, som kan registrere lys, siger Knight. Dette kan være en måde for celler at signalere til hinanden. Hvad mere er, siger han, hvis disse celler vidste, hvor de var, og kørte som et organiseret ensemble, kunne du bruge dette som en måde at vise et mønster på. I sidste ende håber Knights team, at store ensembler af kommunikerende celler både kan udføre meningsfulde beregninger og have modstandskraften som Abelsons Gunk - eller den menneskelige hjerne.

Fuld fart fremad

Selv når hans laboratorium - og hans felt - tager sine første skridt, ser Knight mod fremtiden. Han siger, at han ikke er bekymret over den latterligt langsomme hastighed af nutidens genetiske tilgange til biocomputing. Han og andre forskere startede med DNA-baserede systemer, siger Knight, fordi genteknologi er relativt godt forstået. Du starter med de nemme systemer og går over til de hårde systemer.

Og der er masser af biologiske systemer - inklusive systemer baseret på nerveceller, såsom vores egne hjerner - der fungerer hurtigere, end det er muligt at tænde og slukke for gener, siger Knight. En neuron kan reagere på en ekstern stimulus, for eksempel i løbet af millisekunder. Ulempen, siger Knight, er, at nogle af de hurtigere biologiske mekanismer i øjeblikket ikke forstås så godt som genetiske funktioner, og derfor er væsentligt sværere at manipulere og blande og matche.

Syg, mener Molecular Sciences Institutes Brent, at nutidens DNA-baserede biocomputerprototyper er springbræt til computere baseret på neurokemi. Om tredive år vil vi bruge vores viden om udviklingsneurobiologi til at udvikle passende kredsløb, der vil blive lavet af nerveceller og vil behandle information som en sindssyg, forudser Brent. I mellemtiden vil pionerer som Knight, Collins, Gardner og Elowitz fortsætte med at producere nye enheder, der ikke ligner noget, der nogensinde er kommet ud af en mikroprocessorfabrik, og for at lægge grundlaget for en ny æra inden for databehandling.

Hvem er hvem i Biocomputing Organisation Nøgleforsker Fokus Lawrence Berkeley National Laboratory Adam Arkin Genetiske kredsløb og kredsløb, der adresserer Boston University James J. Collins Genetiske applets Rockefeller University Michael Elowitz Genetiske kredsløb MIT Thomas F. Knight Amorf databehandling

skjule