Biotechs kommende kræftkur

Da Milton Wright III fik sin tredje kræftdiagnose, græd han, indtil han grinede. Han var 20 og havde overlevet leukæmi to gange før, først da han var otte og igen som teenager. Hver gang havde han lidt gennem årevis med straffe kemoterapi.

Men nu havde han tjekket sig ind på Seattle Children's Hospital. En håbefuld model, han havde taget et fald før en fotoshoot og fandt ud af, at han ikke kunne ryste smerten i ribbenene af sig. Da lægerne begyndte at forberede ham på en rygmarvshals, vidste han, at kræften var tilbage. Jeg sagde: Åh, mand, de vil fortælle mig, at jeg fik tilbagefald igen, husker han. De vil give mig mine seks måneder.

Denne historie var en del af vores juli 2015-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Den tredje gang var ikke god, vidste han. Han havde set nok syge børn i Ronald McDonald House til at vide, at når leukæmi kommer tilbage på denne måde, er den normalt resistent over for kemoterapi. Næsten ingen overlever.

En immuncellebehandling er forberedt på Memorial Sloan Kettering på Manhattan.

Øverst: En bioreaktorpose rummer en leukæmipatients T-celler. Cellerne er blevet genetisk modificeret for at bekæmpe kræft. En ny receptor er blevet tilføjet.

Midten: En prøve af en patients T-celler forberedes til kvalitetstest.

Nederst: En flaske næringsstoffer bruges til at fodre T-cellerne, som dyrkes i omkring 10 dage, indtil de tæller i milliarder. Derefter kan de genindføres i en patients årer.

Men det gjorde Wright. I 2013 blev hans kræftsygdom, akut lymfatisk leukæmi, ødelagt med en ny type behandling, hvor celler fra hans immunsystem, kaldet T-celler, blev fjernet fra hans blod, gensplejset til at målrette mod hans kræft, og derefter dryppede tilbage i hans årer. Selvom Wright kun var den anden person på Seattle Children's, der modtog behandlingen, havde tidligere resultater i Philadelphia og New York været tæt på mirakuløse. Hos 90 procent af patienterne med akut lymfatisk leukæmi, der er vendt tilbage og modstår almindelig medicin, forsvinder kræften. Chancen for at opnå remission under disse omstændigheder er normalt mindre end 10 procent.

Disse resultater forklarer, hvorfor et firma ved navn Juno Therapeutics rejste 304 millioner dollars, da det blev børsnoteret i december, 16 måneder efter dets grundlæggelse. I et kup med god timing tog de risikovillige kapitalister og rådgivere, der etablerede Juno ved at licensere eksperimentelle T-cellebehandlinger under udvikling på Seattle Children's, Fred Hutchinson Cancer Research Center og hospitaler i New York og Memphis offentligheden af ​​den potentielle kræftkur midt i en historisk tyremarked for biotek og for immunterapi i særdeleshed. Dets børsintroduktion var blandt de største aktiemarkedstilbud i bioteknologiindustriens historie.

T-celleterapierne er den mest radikale af flere nye tilgange, der rekrutterer immunsystemet til at angribe kræftformer. En gammel idé, der engang lignede en blindgyde, har immunterapi brølet tilbage med fantastiske resultater i de sidste fire år. Nyligt markedsførte lægemidler kaldet checkpoint-hæmmere helbreder en lille procentdel af hud- og lungekræft, engang håbløse tilfælde. Mere end 60.000 mennesker er blevet behandlet med disse lægemidler, som sælges af Merck og Bristol-Myers Squibb. Behandlingerne virker ved at fjerne molekylære bremser, der normalt holder kroppens T-celler fra at se kræft som en fjende, og de har været med til at demonstrere, at immunsystemet er i stand til at ødelægge kræft. Junos teknologi til at konstruere T-cellernes DNA til at styre deres aktivitet er på et tidligere, mere eksperimentelt stadium. På tidspunktet for børsnoteringen tilbød Juno data om kun 61 patienter med leukæmi eller lymfom.

Juno er beliggende i South Lake Union, et Seattle-kvarter domineret af Amazon.com, hvis administrerende direktør, Jeff Bezos, var en tidlig investor i virksomheden. I løbet af en dag tilbragt i Junos laboratorier og kontorer i maj, var den sætning, jeg hørte gentaget igen og igen, et bevis på princippet. Det er, hvad sager som Wrights har givet. Studierne er små, uden kontrolgrupper, ingen sammenligninger, men heller ingen anden forklaring end T-celler på, hvorfor kræften forsvinder. Det er bevist, at T-cellen er stoffet, siger Hans Bishop, en tidligere Bayer-direktør, som er virksomhedens administrerende direktør.

Bishop hævder, at medicin går ind i en ny fase, hvor celler bliver til levende stoffer. Det er en tredje søjle i medicin. De lægemidler, der opstod fra syntetisk kemi, udgjorde den første søjle. Så, efter at Genentech producerede insulin i en bakterie i 1978, kom revolutionen af ​​proteinlægemidler. Nu håber virksomheder som Juno at bruge vores egne celler som behandling. I tilfælde af T-celler er det fristende bevis, at nogle kræftformer kunne behandles med få bivirkninger udover kraftig feber.

Medicin går ind i en ny fase, hvor celler bliver til levende stoffer.

At bevæge sig ud over principperne vil ikke være let. Ingen har nogensinde fremstillet en cellulær behandling af nogen kommerciel konsekvens. Det er ikke sikkert, hvad den bedste måde at lave og levere sådanne personlige behandlinger ville være. Det er heller ikke klart, om konstruerede T-celler kan behandle en lang række kræftformer; i år lancerer Juno og andre nye undersøgelser for at finde ud af det. Selv i leukæmi, kræft, der påvirker knoglemarv og blod, er det for tidligt at erklære en kur. Størstedelen af ​​de patienter, der modtager behandlingen, er kun blevet behandlet inden for de sidste 12 måneder. Omkring 25 procent har set deres kræftsygdomme brøle tilbage, nogle gange muteret på en måde, der gør dem immune over for T-cellerne. Med 18 måneder siden sin behandling er Wright, der håber at blive politibetjent, en af ​​de længste overlevende.

Juno er ikke det eneste firma, der jagter T-celle-ideen. Mere end 30 virksomheder har påbegyndt kliniske tests eller planlægger dem, heriblandt Novartis, som siger, at de kan ansøge om godkendelse til en konkurrerende leukæmibehandling i 2016. Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration gav sidste sommer både Novartis og Juno såkaldt gennembrudsbetegnelse, hvilket betyder, at deres leukæmibehandlinger kunne godkendes efter kun et større klinisk forsøg.

Hvis de tidlige resultater holder, kan test af konstruerede T-celler i blodkræft føre til en af ​​de hurtigste godkendelser i lægemiddeludviklingens historie. Det kan tage så lidt som syv år, hvorimod det gennemsnitlige lægemiddel tager tættere på 14 år. Det er uhørt i branchen, siger Usman Azam, chef for gen- og celleterapi for Novartis.

Juno Therapeutics CEO Hans Bishop taler med personalet i Seattle. Selskabet havde en enorm børsnotering i december.

Hos Juno mødte jeg finansdirektøren Steven Harr, som før han kom til virksomheden var investeringsbankmand med speciale i biotek hos Morgan Stanley. Jeg spurgte, om han nogensinde havde været opmærksom på celleterapivirksomheder, mens han var på Wall Street. Nej, sagde han. Lige det modsatte. De blev betragtet som hunde, der jagtede en idé, der ikke virkede - og selvom den gjorde det, var den for kompliceret at kommercialisere. FDA lister 14 godkendte celleterapier, hvoraf de fleste er hudtransplantationer eller involverer opbevaring af navlestrenge.

Men Harr siger, at han hoppede med på vognen, da han så dataene fra leukæmipatienterne. Nu tror han, at Juno vil finde en økonomisk fordel ved at løse det vanskelige problem med, hvordan man kommercialiserer cellulære behandlinger. Det er en levende ting - den er anderledes end en pille, siger han.

Behandlingen

De hypede det op, som om det ville blive fantastisk, husker Wright. Han havde meldt sig til det kliniske forsøg med det samme, men han fortalte ikke nogen, at han var på hospitalet. Hans mor skrev til ham: Hvor er du? Hvad så? Efter et par dage fortalte han hende det endelig. Jeg er hos børn. Jeg gør mig klar til en retssag. Wright gennemgik en to-timers proces kendt som leukaferese, hvor hans blod blev ført gennem en enhed for at adskille T-cellerne. Cellerne blev ført til et laboratorium, hvor en streng af nyt DNA blev indsat ved hjælp af en virus. To uger senere fik han behandlingen: et 10-minutters drop fra en IV-pose for at reinfundere cellerne. Lette ting sammenlignet med kemoterapi. Og i første omgang skete der ikke noget.

Et tegn på, hvor potente T-cellebehandlingerne er, er, at de fleste patienter lider af cytokinfrigivelsessyndrom, en storm af molekyler, der genereres, mens cellerne bekæmper kræften. Mindst syv patienter er blevet dræbt af syndromet. Wrights læger blev ved med at tjekke ind for at se, om han havde udviklet feber, hvilket ville signalere, at T-cellerne virkede. De pressede mig - 'Kom nu, ring til os', siger han. To uger senere kom det som en kropsfladende influenza. Han blev indlagt på intensivafdelingen og siger, at han knap var klar, da smilende læger fortalte ham, at de ikke kunne finde kræft i hans krop.

Carl June, lægen ved University of Pennsylvania, der offentliggjorde nogle af de første vellykkede behandlinger med konstruerede T-celler, har sammenlignet, hvad der sker inde i patienternes kroppe, med seriedrab og massemord. Efterhånden som milliarder af T-celler i en dosis formerer sig, kan de lokalisere og dræbe adskillige pund tumor.

En arbejder blander et hætteglas med celler. Omkostningerne ved at forberede en dosis af T-celler kan variere fra $50.000 til $75.000.

Det er noget, normale T-celler ikke gør. En grund er, at de er trænet til ikke at skade din krop, en effekt kendt som tolerance. Træningen foregår i thymus, det organ, som T-celler er opkaldt efter. Hver celle er fyldt med tusindvis af kopier af en enkelt receptor, dens form genereres tilfældigt af blandet DNA (en kvintillion mulige arrangementer er mulige). T-celler, hvis receptor binder sig stærkt til overflademarkører, kaldet antigener, på kroppens egne celler kasseres. Resten tager ud for at patruljere efter fremmed udseende vira, bakterier eller inficerede celler, som de klæber til og ødelægger. Problemet er, at kræft er dig, siger Michel Sadelain, forsker ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center og en af ​​Junos videnskabelige grundlæggere. Antigenerne på cancer er bare ikke så enorme og saftige.

Æren for ideen om at komme uden om tolerance med en konstrueret T-celle går til en israelsk videnskabsmand ved navn Zelig Eshhar. I en undersøgelse offentliggjort i 1989 i Proceedings of the National Academy of Sciences , erstattede han T-cellens naturlige receptor med en, som han valgte. Eshhar indså, at med sin teknik kunne en T-celle konstrueres til at binde sig til, hvad den end blev bedt om at binde sig til.

Det er en idé lige så farlig, som den er kraftfuld. Årsagen er, at få antigener udelukkende optræder i kræftceller. I 2009 gik en kvinde, der fik T-celler, udviklet til at genkende tyktarmskræft, pludselig i åndedrætsbesvær; hun døde fem dage senere. Læger ved National Cancer Institute annullerede hurtigt undersøgelsen og konkluderede, at T-cellerne havde stødt på deres antigen i hendes lunger og angrebet.

Forskere som Sadelain nåede snart ind på ét ideelt antigen, kaldet CD19. Det forekommer ingen steder i kroppen undtagen på B-celler, den samme slags, der går skævt ved lymfekræft og i leukæmien, der ramte Wright. Og det viser sig, at det ikke er livstruende at udslette en persons B-celler. Med skud af immunglobulin kan du leve uden nogen i årevis.

I 2010 var læger ved Memorial Sloan Kettering, Penn, og National Cancer Institute begyndt at forsøge at behandle leukæmipatienter med T-celler, der bærer en forstærket receptor for CD19. Til indersiden af ​​receptoren havde de tilføjet endnu et udsnit af DNA, der stimulerer cellerne til at dele sig. Ingen er sikker på, hvordan stimulationen virker, men uden den gør de modificerede T-celler ikke meget. Tidlige sagsrapporter blev til sidst multipliceret til forsøg, der har behandlet omkring 350 leukæmi- og lymfompatienter. Resultaterne er bemærkelsesværdige, dels fordi de er så konsistente, selvom hvert laboratorium bruger lidt forskellige DNA-designs.

Hurtig følger

Penns første resultater blev godt offentliggjort og tiltrak sig Novartis, verdens næststørste lægemiddelfirma, opmærksomhed. I august 2012 blev man enige om at give universitetet 20 millioner dollars til at bygge et nyt celleterapicenter som en del af en alliance, hvorigennem Penns T-celleterapier vil blive sponsoreret og ejet af den schweiziske medicinalgigant. Aftalen var bemærkelsesværdig for at blive indgået på grundlag af offentliggjorte data fra kun tre patienter, og nu ligner det en handel.

Det gør også Juno til en hurtig følger i opstartsprog. Det blev indarbejdet i august 2013 og er et firma med mange fædre, siger Lawrence Corey, en læge med infektionssygdomme, som dengang var præsident for Fred Hutchinson. Corey, hjulpet af venturekapitalisten Bob Nelsen og Richard Klausner, den tidligere direktør for National Cancer Institute og nu overlæge for DNA-sekventeringsvirksomheden Illumina, skabte Juno ved at opkøbe patenter og licensrettigheder til T-celle-forsøg i gang. i Seattle og hos Sloan Kettering i New York.

Det er en idé lige så farlig, som den er kraftfuld. Mindst syv patienter er blevet dræbt.

Siden børsnoteringen er Junos aktiemarkedsværdi steget til over 6 milliarder dollars, hvilket afspejler intense spekulationer om, at konstruerede T-celler vil vise sig at være en ny måde at behandle mange typer kræft på, ikke kun den relativt sjældne leukæmi Wright led af. Junos ledere mener, at de hurtigt kan komme med nye T-celledesigns og opnå en hurtig udlæsning ved at teste dem i terminale cancerpatienter, hvor risici er nemme at retfærdiggøre. Virksomheden planlægger at have 10 undersøgelser af seks forskellige T-celledesign i gang inden næste år. Vi leder efter gennembrud, siger Mark Frohlich, en læge, der er Junos vicepræsident for strategi. Vi kommer ikke til at sige: 'Okay, to måneders overlevelse.'

Michel Sadelain, vist her på Memorial Sloan Kettering, hjalp med at udføre et af de første kliniske forsøg med T-celler hos leukæmipatienter.

Det store spørgsmålstegn er, om T-celler vil virke i andre kræftformer end blodets. Ugen før jeg besøgte Juno, sendte investorer kortvarigt deres aktier til at falde med 35 procent, efter at Novartis og Penn rapporterede, at lave doser af konstruerede T-celler ikke havde nogen dramatisk effekt hos fem patienter med kræft i bugspytkirtlen, æggestokkene eller lungerne. Alligevel var dataene for foreløbige til at indikere meget. Vi ved, at det er muligt. Men hvor mange kræftformer kan du anvende dette på? Det ved vi ikke, siger Sadelain. Det, der har ændret sig, er, at alle nu ved, hvad de skal gøre. Jeg tror, ​​at det til dels forklarer vanviddet omkring T-celler.

Målet er at finde den næste CD19. Men det er ikke nemt at gøre. Da få antigener kun optræder på tumorceller, risikerer enhver målrettet T-celle at udslette vitale organer, som det skete for tyktarmskræftpatienten i 2009. Rekombinant DNA Advisory Committee, et føderalt organ, der fører tilsyn med genterapi, indkaldte til et møde her. juni for at diskutere, hvordan videnskabsmænd planlagde at undgå disse og andre bivirkninger. En måde at mindske risikoen på er allerede ved at blive testet hos patienter: selvmordsskifter, som lader læger hurtigt dræbe alle de konstruerede T-celler, hvis der skulle opstå alvorlige problemer. Dette forår åbnede Michael Jensen, en pædiatrisk kræftlæge ved Seattle Children's, hvis celleterapicenter behandlede Wright, en undersøgelse til behandling af neuroblastom, den mest almindelige kræftsygdom, der rammer spædbørn. Han siger, at T-celler vil målrette mod et antigen, der findes på nerveceller. Hvis T-cellerne laver uventet skade, kan de inaktiveres med en dosis af lægemidlet Erbitux.

Sikkerhed er ikke den eneste hindring. Hvordan kan konstruerede T-celler fås til at forblive i en persons krop for at give permanent beskyttelse? Indtil videre ser de ikke ud til at blive hængende hos mange patienter, noget Frohlich betegner som et stort problem. Og tætte organtumorer kan mætte deres omgivelser med signaler, som et molekyle kaldet PD-L1, der slukker for T-celler. Dette forsvar er den proces, som checkpoint-hæmmere, de nye immunterapi-lægemidler, der sælges af Merck og Bristol-Myers Squibb, forstyrrer. Men DNA-teknik kan også tilbyde smarte løsninger. Jensen siger, at han omkoblede T-cellernes DNA, så dette off-signal i stedet provokerer dem til at dræbe endnu flere.

Jensen er optimistisk om, at hurtig forbedring af teknikker til at modificere gener og til håndtering og dyrkning af celler vil lade forskere erobre solide tumorer. Det, der er på klinikken nu med leukæmi, er version 1.1 af dette styresystem, siger han. Men tilbage i laboratorierne er det allerede forældet teknologi.

I betragtning af at det tog 20 år at komme frem til resultaterne i leukæmi, fortalte Sadelain mig, ville det være naivt at forvente et gennembrud hvert kvartal. Alligevel betyder et dusin nyligt lancerede undersøgelser af T-celler, at nogle store resultater kan være på vej.

En undersøgelse, jeg hørte om, er ledet af Marcela Maus, en onkolog hos Penn, som i år testede manipulerede T-celler i fem patienter med glioblastom, en uhelbredelig hjernekræft. Da en af ​​disse patienter gennemgik en hjerneoperation, opdagede Maus, at tumoren for det meste var blevet dræbt. Der var overhovedet ingen kræftceller tilbage med den markør, hun havde rettet mod. Så var dette bevis på, at T-celler også kan behandle hjernekræft? Maus er tilbageholdende med at svare på det spørgsmål. Potentielt, siger hun. Det er bare for tidligt at vide, om disse patienter vil leve længere, end de ellers ville have gjort. Det er svært at udvise tålmodighed, men det er det, der skal til, siger hun.

Kommercielle barrierer

Da Wrights hvide blodlegemer blev indsamlet i slutningen af ​​2013, tog de til en behandlingsfacilitet på Seattle Children's. Arbejdere, der arbejdede i masker og sikkerhedsdragter, anbragte dem i bioreaktorer og brugte en virus til at indsætte det nye DNA. Derefter blev cellerne dyrket i 10 dage inde i plastiksække fodret med humant blodserum. Hvis et halvt dusin akademiske centre ikke havde bygget specialiserede rene rum som dette, ville der ikke være nogen kliniske forsøg eller nogen børsnoteringer. Men Jensens center er ingen kommerciel drift: Det kan kun klargøre celler til 10 patienter om måneden. Det koster $75.000 at fremstille celler til hver enkelt.

Der er ingen model for, hvor meget det koster. Men husk, vi kommer til at udtale ord som 'helbredelse'.

Jensen siger, at omkring en fjerdedel af de børn, hvis forældre ønsker at deltage i Seattle-undersøgelsen, ikke bliver accepteret. Nogle gange er årsagerne medicinske, men ikke altid: kapaciteten er simpelthen begrænset. Jeg ville ønske, at alle børn kunne få det, siger Jensen om cellebehandlingen. Den største barriere er den kommercielle ende af det - at få deres fabrikker bygget, at få deres forsøg udført, og det er noget, som en læge ville være i stand til at udskrive en recept til i enhver del af landet.

Kræftlæge Michael Jensen leder et immunterapiprogram på Seattle Children's Hospital.

Faktisk er ingen helt sikker på, hvordan en personlig celleterapi vil blive kommercialiseret i stor skala. Skemaer, der skitserer, hvordan det ville fungere, viser typisk ikke kun et dusin komplekse laboratorietrin, men to flyvemaskiner for at få celler til og fra patienter. Det forklarer, hvorfor det største antal af Junos medarbejdere er involveret i procesteknik. En af dem, Chris Ramsborg, gav mig en tur rundt i det, han kaldte sandkassen, hvor der arbejdes på nye ideer til dyrkning og emballering af celler. Men det meste af udstyret var skjult for syne. Fremstillingsteknologien og hvordan vi implementerer den er hemmeligheden bag Juno, sagde han. Teknikkerne til at lave disse produkter eksisterer ikke rigtig endnu.

Flere medlemmer af Junos stab, herunder Ramsborg, Frohlich og Hans Bishop, arbejdede hos en anden Seattle-biotek ved navn Dendreon, som udviklede en T-cellebehandling mod prostatacancer. (I stedet for at blive manipuleret, blev cellerne udsat for kræftantigener og blev derefter formeret. Behandlingen var kun beskedent effektiv.) Selvom Dendreon opkrævede 93.000 dollars for sin behandling, kostede den halvdelen så meget at fremstille. Virksomheden indgav en konkursbegæring sidste år.

Dendreons produktionsanlæg i New Jersey blev øbt af Novartis, som er begyndt at bruge det til at behandle celler til patienter involveret i dets leukæmistudie. Azam siger, at Novartis, som har 400 mennesker, der arbejder med gen- og celleterapi, allerede studerer logistikken for, hvordan en personlig celleterapi kan tilbydes globalt. Vi har kortlagt, hvordan vi ville lave patientrejsen, den individuelle cellerejse, siger han. Det er en ny måde at behandle patienter på, men også en ny måde at drive forretning på.

Det kan en dag være muligt at masseproducere T-celler, der er klar til brug, eller endda lave genteknologi ved en patients seng. Nogle laboratorier arbejder med instrumenter til at pumpe genetisk materiale ind i celler ved hjælp af elektricitet eller tryk. Andre har vist, at de kan generere T-celler i en laboratorieskål og bruge dem til at helbrede mus, hvilket øger muligheden for T-cellefabrikker. For nu bruger alle de konstruerede T-cellebehandlinger i klinisk testning dog en patients egne celler.

Så hvor meget vil en dosis af gensplejsede immunceller koste? En Citigroup-analytiker anslog, at prisen kunne overstige $500.000. Det ville være dyrere end næsten alle eksisterende kræftlægemidler. Alligevel kan det betragtes som billigt, hvis et 10-minutters drop effektivt kunne behandle leukæmi uden at forårsage permanent skade på patienten. Nuværende kemoterapibehandlinger varer i et år eller mere og kan svække en persons hjerte og krop i hele livet. Hospitalsregningerne for leukæmipatienter kan toppe 2 millioner dollars.

Harr, Junos CFO, var velkendt på Wall Street for at kritisere de høje omkostninger ved kræftmedicin; han advarede om, at regeringen kunne træde til og fastsætte priser, hvis de ikke blev tøjlet. Da jeg spurgte ham om T-cellebehandlingerne, sagde han, at det var for tidligt at gætte på en pris. Det afhænger af, hvor godt de fungerer, og hvor svære de er at lave. Der er ingen model for, hvor meget det koster, sagde han. Men husk, vi kommer til at udtale ord som 'kur.' Og på dette tidspunkt er det en enkelt dosis.

— Antonio Regalado

skjule