Biotek til redning

MIT-professor Ram Sasisekharans tre biotekvirksomheder - Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma og Visterra - deler et lignende mål.
Det handler om den indflydelse, vi kan have på patientbehandling, siger Sasisekharan, Alfred H. Caspary-professor i biologisk ingeniørvidenskab og sundhedsvidenskab og teknologi. Uanset om det er overvågning for sygdom, diagnosticering eller behandling - det er det fælles element.

Foto af Bryce Vickmark

Hver virksomhed blev født fra Sasisekharans MIT-laboratorium, og hver af dem udvikler nu teknologier til at lave stærkere terapier, bekæmpe kræft og infektionssygdomme og forbedre den generelle globale sundhed.

Den mest etablerede af de tre, grundlagt i 2001, er Momenta Pharmaceuticals, som bruger teknologi opfundet af Sasisekharan til at sekventere og konstruere komplekse molekyler - inklusive proteiner, polypeptider og polysaccharider - til at skabe kraftfulde lægemidler ud fra disse molekyler. I sine 12 år i Momentas bestyrelse hjalp Sasisekharan det nu multimillion-dollar-firma med at markedsføre sit første kommercielle lægemiddel - en lavpris, meget potent version af det blodfortyndende Lovenox, der i dag bliver brugt af hundredtusindvis af patienter verden over.

Sasisekharan, som også er medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, har siden forladt Momenta for at fokusere på sine yngre startups - Cerulean, grundlagt i 2006, og Visterra, grundlagt i 2008 - som begge er ved at udvikle lægemidler, der nu er i avancerede kliniske forsøg. Cerulean bruger nanofarmaceutiske midler, der fungerer som trojanske heste, invaderer tumorer og derefter langsomt frigiver meget potente kemoterapeutika. Visterra er ved at udvikle en vaccine, der griber ind tidligt i influenza A's infektionscyklus, hæmmer virussens fusion til værtsceller - og muligvis lægger grundlaget for en universel vaccine mod influenza.

Disse virksomheder, der trives i dag i Cambridge - alt inden for 10 minutters gang fra MIT - skylder deres succes, siger Sasisekharan, til hans udnyttelse af de nye videnskabelige ideer, iværksætterøkosystemet og forskellige videnskabelige felter fundet på MIT. Konvergensen af ​​biologi, analyse, beregning og teknik er en kritisk ingrediens for at løse de problemer, der er en del af Momenta-, Cerulean- og Visterra-historierne, siger han.

At tackle komplekset

Momentas historie stammer fra 1999, hvor Sasisekharan og et MIT-team sammensatte et værktøjssæt til at sekvensere komplekse sukkerarter (eller polysaccharider), meget som videnskabsmænd allerede havde gjort med DNA og proteiner.

Det var et massivt foretagende: Sammenlignet med DNA, som har fire byggesten, og proteiner, som har 20, har polysaccharider 32 byggesten - og potentielt en million sekvenser pr. prøve. Alle fortalte mig, at jeg skulle undgå dem, siger Sasisekharan.

Holdet kodede hver byggesten i en polysaccharidprøve efter dens masse og ved hjælp af beregningsværktøjer bestemte alle mulige sekvenser af en prøve. Ved at bruge tilpassede enzymer skar de derefter prøven ved kanten af ​​hver byggeblok - så de kendte begyndelsen og slutningen - og på den måde begyndte de at eliminere ulevedygtige sekvenser.

Men værktøjets sande værdi lå i dets hastighed, siger Sasisekharan. Tidligere ville det næsten tage en hel ph.d.-afhandling at løse strukturen af ​​et meget lille kulhydrat, siger Sasisekharan. Dette var noget, der meget hurtigt gjorde det muligt for os at løse vigtige sekventeringsopgaver for store kæder i løbet af få dage.

Blandt andet denne metode — beskrevet i artikler udgivet i Videnskab (1999) og Proceedings of the National Academy of Sciences (2000) - kunne føre til en bedre forståelse af den rolle, polysaccharider spiller i virusinfektioner og vævsudvikling.

Der var også kommercielle applikationer. Men iværksætteri tog mig ud af min komfortzone, siger Sasisekharan. Det er her, MIT-økosystemet bliver vigtigt. Vi havde interaktioner med mennesker med erhvervsmæssig baggrund, klinisk baggrund, hvilket gav os meget forskellige perspektiver på kommercielle applikationer for første gang.

En ting, der blev meget tydelig, siger Sasisekharan, var værktøjets brede anvendelse til at forstå komplekse molekyler, der udgør kommercielle lægemidler - især et molekyle kaldet heparin. Heparin-baserede lægemidler skabes ved at hakke molekylet tilfældigt, skabe stykker med varierende størrelser og aktive steder og forskellige styrker fra batch til batch. Momentas teknologi kunne identificere og fjerne heparins aktive ingrediens og adskille det fra skrammel for at bygge et mere effektivt lægemiddel.

I 2001 var Sasisekharan medstifter af Momenta (dengang Mimeon) for at anvende teknologien til den amerikanske regulatoriske vej til lægemiddelgodkendelse, hvor det generelt blev anset for umuligt at lave disse komplekse molekyler, siger Sasisekharan.

Når først du ved, at du kan rette op på disse ting, vidste vi, at vi kunne bruge denne teknologi på en måde til at gøre flere af disse komplekse lægemidler mere tilgængelige for verden, siger han.

Ved hjælp af teknologien har Momenta siden udviklet en pipeline af terapeutiske midler, herunder dets meget brugte generiske Lovenox-produkt, talrige nye lægemiddelkandidater, forskellige biogene stoffer og en generisk version af Copaxone, et lægemiddel mod multipel sklerose, som nu er klar til potentiel lancering. Udover de terapeutiske fordele har Momentas billigere lægemidler potentiale til at spare millioner af dollars, ifølge virksomheden.

Opdager det uopdagelige

Men selvom det er givende at se MIT-forskning finde praktisk anvendelse og tjene millioner i industrien, siger Sasisekharan, at teknologien måske bedst har demonstreret sin virkelige værdi to år før Momentas produkter overhovedet kom på markedet - under en heparinkontamineringskrise i 2008.

Det år gled forurenede partier af heparin forbi U.S. Food and Drug Administration. Forsyninger blev sat i karantæne, hvilket førte til en massiv mangel. FDA havde brug for hurtigt at identificere forureningen og opfordrede Sasisekharan.

Ved at bruge Momentas kerneteknologi identificerede Sasisekharan og et team af MIT og internationale forskere inden for få uger forureningen som oversulfateret chondroitinsulfat, en sukkerkæde meget lig heparin (der gør det uopdagligt), der forårsagede allergiske reaktioner hos patienter. Batches blev testet og tilbagekaldt, og krisen sluttede. Sassekharan offentliggjorde disse resultater med FDA i Nature Biotechnology og New England Journal of Medicine.

Dette var en vigtig del af Momenta-historien, hvor teknologien blev ekstremt værdifuld og nyttig i den virkelige verden, siger Sasisekharan, nu Momentas videnskabelige rådgiver. Det var en meget ydmygende anvendelse af teknologien, der reddede liv.

Nanoteknologi og Napoleons strategi

Tilbage i 2005 - før heparinkrisen, men år efter lanceringen af ​​Momenta - befandt Sasisekharan sig selv med en ny gruppe kandidatstuderende, der kløede efter at starte et nyt foretagende. (Mange af hans elever havde sluttet sig til Momenta - et tilbagevendende tema blandt alle Sasisekharans startups.)

På det tidspunkt var nanoteknologi i fremmarch, især på MIT. Der var en stor interesse for at 'gå nano' med hensyn til medicinlevering, siger Sasisekharan. Og der var anvendelsen af ​​dette koncept i anti-angiogenese, som involverer at skære tumorers blodforsyning for at sulte dem ihjel - det, der kaldes en 'Napoleon-strategi' for at afskære forsyningen fra fjenden, forklarer Sasisekharan.

Kombiner fremkomsten af ​​anti-angiogenese med Sasisekharans kones karriere som onkolog - som inspirerede mig til at fokusere på kræftbehandling, siger han - og du har ingredienserne til den videnskabelige kerne af Cerulean.

Sasisekharan, der bygger på grundlaget lagt af institutprofessor Robert Langer, ledede et team fra MIT inden for konstruktion af nanopartikler, der kunne bære anti-angiogene lægemidler på deres ydre membraner og meget potente kemoterapeutiske midler indeni.

Når de suges ind i en tumors porer, desintegrerer nanopartiklernes ydre membran, hvorved det anti-angiogene lægemiddel hurtigt udsendes - hvilket får blodkar, der føder tumoren til at kollapse og fanger den fyldte nanopartikel. Inde i tumoren frigiver nanopartiklerne langsomt et kemoterapeutisk middel, såsom camptothecin og docetaxel, mens de efterlader sunde celler uskadt. Dette undgår en stor udfordring ved kemoterapi: dens toksicitet for de raske celler, der omgiver kræftceller.

Denne platform blev beskrevet i et papir offentliggjort i 2005 i Nature.

Det er dybest set et et-to slag, siger Sasisekharan, der afbryder forsyningen og frigiver kemoterapeutika.

Året efter, i 2006, var Sasisekharan med til at stifte Cerulean for at kommercialisere teknologien; i dag er det stadig en af ​​de få virksomheder, der bruger nanoteknologi til at behandle kræft. Men fordi nanoteknologi stadig er relativt ny, arbejder Cerulean på måder at forbedre platformen på. Feltet bevæger sig hurtigt, og nogle af tingene lærer vi stadig, siger Sasisekharan.

Alligevel har virksomheden rejst 85 millioner dollars og indgået partnerskab med kræftcentre og hospitaler rundt om i landet for yderligere at forfine sin teknologi; dets første lægemiddelkandidat, CRLX101, er gået ind i kliniske forsøg. Med de kliniske forsøg er vi forbi nogle af de sikkerhedsproblemer, der var bekymrende for nanopartikler, og vi begynder at se effektivitet, siger Sasisekharan. Om et par år kan vi se en godkendelse af 'nanodrugs' til onkologiske applikationer. Cerulean var en af ​​nogle få biotekvirksomheder i Boston-området, der blev børsnoteret for nylig.

Bekæmpelse af influenza og dengue

Mens han dyrkede Momenta og Cerulean, samlede Sasisekharan langsomt brikkerne til sin seneste satsning, Visterra, som fokuserer på et separat globalt sundhedsproblem: influenza og andre infektionssygdomme.

I 2003, under en rejse med sin kone til Thailand (hvor Sasisekharan tilbringer de fleste somre med undervisning), befandt han sig midt i landets H5N1-epidemi. Jeg kan huske, at vi ikke engang kunne bestille æg på vores hotel - så alvorligt var det, siger han: Influenzaen hærgede fjerkræindustrien i Thailand.
Sasisekharan, der blev skubbet af prinsessen af ​​Thailand til at løse et globalt sundhedsproblem, arbejdede sammen med et MIT-team for at bestemme, hvordan og hvornår fugleinfluenza kan tage springet fra fugle til mennesker.

Sasisekharan og hans MIT-team fandt i sidste ende ud, fem år senere, at H5N1's hæmagglutinin, et protein på virusoverfladen, skal binde sig til vores paraplyformede receptorer for at inficere mennesker. Udgivet i 2008 i Nature Biotechnology kan denne opdagelse hjælpe forskere med at overvåge virussens udvikling og udvikle vacciner mod en dødelig influenza-pandemi. Sasisekharan og hans team anvendte denne tilgang for nylig på den nye N7N9-influenzavirus, med resultater offentliggjort i 2013 i Cell.

Visterra voksede fra den nye teknologi, som Sassekharan og hans team opfandt til denne forskning - som kombinerede beregning og bioteknik.
Ved hjælp af algoritmer bygger teknologien en 3D-model af vigtige virale proteiner og identificerer optimale hierotoper - steder, hvor antistoffer binder - på det virale hæmagglutinin. Disse steder findes på tværs af alle 15 influenza A-undertyper, men muterer ikke - hvilket betyder, at de ikke kan udvikle resistens over for vacciner. Visterra-forskere bygger og justerer antistoffer ved hjælp af bioingeniørværktøjer til specifikt at målrette disse hierotoper.

Visterras første kommercielle antistof, kaldet VIS410, er nu i sin første fase af kliniske forsøg; det har potentiale til at vaccinere mod alle influenza A-undertyper.
I 2012 samarbejdede Bill og Melinda Gates Foundation med Visterra - som har rejst næsten 40 millioner dollars i risikovillig kapital - for at hjælpe med at udvide sin produktpipeline for infektionssygdomme. Næste år vil denne pipeline muligvis omfatte en anden terapeutisk kandidat til en lige så dødelig virus: den myggebårne dengue.

Ved et besøg i Singapore i 2009 som en del af Singapore-MIT Alliance for Research and Technology, så Sasisekharan, at landet var nul for dengue. Nu arbejder Visterra på at udvikle et antistof, der i store træk neutraliserer alle fire dengue-virusserotyper - og andre vira, inklusive West Nile-virussen, som er kendt af mange i USA.

Bortset fra influenza er dengue den største globale sundhedsagent, siger han. Vi forsøger at målrette mod sygdomme, der er bredt udbredte i verden, men som mange mennesker ikke rigtig kender til.

Bioteknologisk iværksætteri her og der

Efter at have fundet succes med bioteknologiske startups har Sasisekharan arbejdet i udviklingslande med lidt risikovillig kapital - såsom Thailand og Singapore - for at hjælpe folk med at starte virksomheder.

I en stor del af Asien er der denne 'dødsdal', hvor engle og venturekapitalister først nu begynder at falde på plads, siger han. Vi har fundet på pragmatiske måder at hjælpe folk med at starte virksomheder i en så begrænset kontekst.

Dette inkluderer blandt andet at fremme akademiske institutioner som nøgleaktører inden for bioteknologisk innovation og samarbejde med regeringer og lægemidler for at tilbyde støtte.

Derhjemme er biotekindustrien på Kendall Square imidlertid eksploderet, siger Sasisekharan, med avanceret teknologi og hidtil uset adgang til venturekapitalfinansiering. Vi oplever et unikt vindue for biotekvirksomheder til at blive børsnoterede. Det er til dels takket være venturekapitalsamfundet og MIT. Det er en smeltedigel af mennesker, ideer, muligheder, siger han. Og grundlæggende er det tankegangen: at løse problemer og fokusere på ting, der har en iboende værdi for at gøre en forskel i verden.

skjule