De useriøse immunceller, der ødelægger hjernen

I de første år af sin karriere inden for hjerneforskning tænkte Beth Stevens på mikroglia med irritation, hvis hun overhovedet tænkte på dem. Da hun kiggede ind i et mikroskop og så disse allestedsnærværende celler med deres edderkoppede fangarme, gjorde hun det, de fleste neurovidenskabsmænd havde gjort i generationer: hun kiggede lige forbi dem og fokuserede på resten af ​​hjernevævet, ligesom man kunne se gennem pletter af snavs på en forrude.

Hvad laver de der? hun troede. De er i vejen.'

Denne historie var en del af vores maj 2016-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Stevens ville aldrig have gættet, at hun blot et par år senere ville køre en laboratorium på Harvard og Boston's Children's Hospital viet til undersøgelsen af ​​disse obskure små klumper. Eller at hun ville hævde i verdens førende videnskabelige tidsskrifter, at mikroglia kan være nøglen til at forstå ikke bare normal hjerneudvikling, men også hvad der forårsager Alzheimers, Huntingtons, autisme, skizofreni og andre vanskelige hjernesygdomme.

Mikroglia er en del af en større klasse af celler - samlet kendt som glia - der udfører en række funktioner i hjernen, styrer dens udvikling og fungerer som dens immunsystem ved at opsluge syge eller beskadigede celler og borttransportere affald. Sammen med sin hyppige samarbejdspartner og mentor, Stanford-biolog Ben Barres, og en voksende kadre af andre videnskabsmænd viser Stevens, 45, at disse længe oversete celler er mere end blot støttearbejdere for de neuroner, de omgiver. Hendes arbejde har rejst et provokerende forslag: at hjernesygdomme på en eller anden måde kunne udløses af, at vores eget kropslige forsvar er blevet dårligt.

Øverst på siden: En mikroglialcelle fra en menneskelig hjerne, farvet til forskningsformål. Ovenfor: En type gliacelle kendt som en oligodendrocyt.

I én banebrydende papir , i januar viste Stevens og forskere ved Broad Institute of MIT og Harvard, at afvigende mikroglia kan spille en rolle i skizofreni - forårsager eller i det mindste bidrager til det massive celletab, der kan efterlade mennesker med ødelæggende kognitive defekter. Det er afgørende, at forskerne pegede på en kemisk vej, der kunne være rettet mod at bremse eller stoppe sygdommen. I sidste uge, Stevens og andre forskere offentliggjort et lignende fund for Alzheimers.

Dette er måske kun begyndelsen. Stevens udforsker også sammenhængen mellem disse bittesmå strukturer og andre neurologiske sygdomme - arbejde, der gav hende en $625.000 MacArthur Foundations genistipendium september sidste år.

Alt dette rejser spændende spørgsmål. Er det muligt, at mange almindelige hjernesygdomme, på trods af deres vidtrækkende symptomer, er forårsaget eller i det mindste forværret af den samme synder, en del af immunsystemet? Hvis ja, kunne mange af disse lidelser behandles på lignende måde - ved at stoppe disse slyngelceller?

Komplekse maskiner

Det er ikke overraskende, at forskere i årevis har ignoreret mikroglia og andre gliaceller til fordel for neuroner. Neuroner, der fyrer sammen, giver os mulighed for at tænke, trække vejret og bevæge os. Vi ser, hører og mærker ved hjælp af neuroner, og vi danner minder og associationer, når forbindelserne mellem forskellige neuroner styrkes i forbindelsespunkterne mellem dem, kendt som synapser. Mange neurovidenskabsmænd hævder, at neuroner skaber selve vores bevidsthed.

Glia har på den anden side altid været anset for mindre vigtig og interessant. De har fodgængerpligter såsom at levere næringsstoffer og ilt til neuroner, samt at opsuge herreløse kemikalier og borttransportere affaldet.

Forskere har kendt til glia i nogen tid. I 1800-tallet bemærkede patologen Rudolf Virchow tilstedeværelsen af ​​små runde celler, der pakker mellemrummene mellem neuroner og kaldte dem nervenkitt eller neuroglia, som kan oversættes som nervekitt eller lim. En række af disse celler, kendt som astrocytter, blev defineret i 1893. Og så i 1920'erne udviklede den spanske videnskabsmand Pio del Río Hortega nye måder at farve celler taget fra hjernen på. Dette fik ham til at identificere og navngive yderligere to typer gliaceller, inklusive mikroglia, som er langt mindre end de andre og er karakteriseret ved deres edderkoppeform og flere grene. Det er først, når hjernen er beskadiget i voksenalderen, foreslog han, at mikroglia kommer til live - skynder sig til skaden, hvor man troede, de hjalp med at rense området ved at spise beskadigede og døde celler. Astrocytter dukkede også ofte op på scenen; man troede, at de skabte arvæv.

Denne nødkonvergens af mikroglia og astrocytter blev døbt gliose, og da Ben Barres kom ind på lægestudiet i slutningen af ​​1970'erne, var den veletableret som et kendetegn for neurodegenerative sygdomme, infektion og en bred vifte af andre medicinske tilstande. Men ingen syntes at forstå, hvorfor det skete. Det fascinerede Barres, dengang neurolog under uddannelse, som så det, hver gang han kiggede under et mikroskop på nervevæv i nød. Det var bare rigtig fascinerende, siger han. Det store mysterium var: hvad er meningen med denne gliose? Er det godt? Er det dårligt? Driver den sygdomsprocessen, eller forsøger den at reparere den skadede hjerne?

Barres begyndte at lede efter svaret. Han lærte, hvordan man dyrker gliaceller i en skål og anvender en ny optageteknik på dem. Han kunne måle deres elektriske kvaliteter, som bestemmer den biokemiske signalering, som alle hjerneceller bruger til at kommunikere og koordinere aktivitet.

Fra det sekund, jeg begyndte at optage gliacellerne, tænkte jeg ’Åh, min Gud!’ husker Barres. Den elektriske aktivitet var mere dynamisk og kompleks, end nogen havde troet. Disse mærkelige elektriske egenskaber kunne kun forklares, hvis gliacellerne var tilpasset forholdene omkring dem, og til de signaler, der frigives fra nærliggende neuroner. Barres' gliaceller havde med andre ord alt det nødvendige maskineri til at indgå i en kompleks dialog med neuroner og formentlig til at reagere på forskellige slags tilstande i hjernen.

Hvorfor skulle de dog have brug for dette maskineri, hvis de blot var involveret i at rense døde celler? Hvad kunne de overhovedet lave? Det viser sig, at i mangel af kemikalier frigivet af glia, begik neuronerne den biokemiske version af selvmord. Barres viste også, at astrocyterne så ud til at spille en afgørende rolle i dannelsen af ​​synapser, de mikroskopiske forbindelser mellem neuroner, der koder for hukommelsen. Isoleret set var neuroner i stand til at danne de tornede vedhæng, der var nødvendige for at nå synapserne. Men uden astrocytter var de ude af stand til at forbinde sig til hinanden.

Næsten ingen troede ham. Da han var et ungt fakultetsmedlem på Stanford i 1990'erne, blev en af ​​hans ansøgninger om tilskud til National Institutes of Health afvist syv gange. Anmeldere blev ved med at sige: 'Næh, der er ingen måde, glia kunne gøre dette,' husker Barres. Og selv efter at vi udgav to artikler i Videnskab viste, at [astrocytter] havde dybtgående, næsten alt-eller-intet-effekter i at kontrollere synapsernes dannelse eller synapseaktivitet, kunne jeg stadig ikke få finansieret! Jeg tror, ​​det stadig er svært at få folk til at tænke på glia som at gøre noget aktivt i nervesystemet.

Markeret til eliminering

Beth Stevens kom til at studere glia ved et tilfælde. Efter sin eksamen fra Northeastern University i 1993 fulgte hun sin kommende mand til Washington, D.C., hvor han havde fået arbejde i det amerikanske senat. Stevens havde været præ-med på college og håbede at arbejde i et laboratorium på National Institutes of Health. Men uden tidligere forskningserfaring, blev hun behørigt afvist. Så hun tog et job med venteborde på en Chili's-restaurant i nærliggende Rockville, Maryland, og dukkede op på NIH med sit cv hver uge.

Efter et par måneder modtog Stevens et opkald fra en forsker ved navn Doug Fields, som havde brug for hjælp i sit laboratorium. Fields studerede forviklingerne af den proces, hvor neuroner bliver isoleret i en belægning kaldet myelin. Denne isolering er afgørende for transmissionen af ​​elektriske impulser.

Da Stevens brugte de følgende år på at forfølge en ph.d.-grad ved University of Maryland, blev hun fascineret af den rolle, gliaceller spillede i isolerende neuroner. Undervejs blev hun bekendt med andre indsigter i gliaceller, der var begyndt at dukke op, især fra Ben Barres' laboratorium. Det er grunden til, at Stevens, kort efter at have afsluttet sin ph.d. i 2003, fandt sig selv som postdoc i Barres laboratorium i Stanford, ved at gøre en afgørende opdagelse.

Barres' gruppe var begyndt at identificere de specifikke forbindelser, som astrocytter udskilte, som så ud til at få neuroner til at vokse synapser. Og til sidst bemærkede de, at disse forbindelser også stimulerede produktionen af ​​et protein kaldet C1q.

Konventionel visdom mente, at C1q kun blev aktiveret i syge celler - proteinet markerede dem til at blive spist op af immunceller - og kun uden for hjernen. Men Barres havde fundet det i hjernen. Og det var i sunde neuroner, der uden tvivl var på deres mest robuste stadie: i tidlig udvikling. Hvad lavede C1q-proteinet der?

En farvet astrocyt.

Svaret ligger i, at markering af celler til eliminering ikke er noget, der kun sker i syge hjerner; det er også afgørende for udviklingen. Efterhånden som hjerner udvikler sig, danner deres neuroner langt flere synaptiske forbindelser, end de i sidste ende får brug for. Kun dem, der bliver brugt, får lov at blive. Denne beskæring muliggør den mest effektive strøm af neurale transmissioner i hjernen, og fjerner støj, der kan gøre signalet mudret.

Men det var uvist, hvordan processen præcist fungerede. Var det muligt, at C1q hjalp med at signalere hjernen til at beskære ubrugte synapser? Stevens fokuserede sin postdoktorale forskning på at finde ud af det. Vi kunne have taget helt fejl, husker hun. Men vi gik efter det.

Det gav pote. I et papir fra 2007 viste Barres og Stevens, at C1q faktisk spiller en rolle i at eliminere unødvendige neuroner i den udviklende hjerne. Og de fandt ud af, at proteinet stort set er fraværende i raske voksne neuroner.

Nu stod forskerne over for et nyt puslespil. Viser C1q sig ved hjernesygdomme, fordi den samme mekanisme, der er involveret i beskæring af en hjerne under udvikling, senere går galt? Faktisk voksede der allerede beviser for, at en af ​​de tidligste hændelser i neurodegenerative sygdomme som Alzheimers, Parkinsons og Huntingtons var betydeligt tab af synapser.

Vi vil måske endelig gå efter sygdomme, der har kørt ukontrolleret i generationer.

Da Stevens og Barres undersøgte mus opdrættet for at udvikle glaukom, en neurodegenerativ sygdom, der dræber neuroner i det optiske system, fandt de ud af, at C1q dukkede op længe før ethvert andet påvisbart tegn på, at sygdommen var ved at tage fat. Det dukkede op, allerede før cellerne begyndte at dø.

Dette antydede, at immuncellerne faktisk kunne forårsage sygdommen eller i det mindste accelerere den. Og det gav en spændende mulighed: at der kunne laves noget for at standse processen. Barres grundlagde et firma, Annexon Biosciences, for at udvikle lægemidler, der kunne blokere C1q. Sidste uges papir udgivet af Barres, Stevens og andre forskere viser, at en forbindelse, der testes af Annexon, ser ud til at være i stand til at forhindre udbrud af Alzheimers hos mus, der er opdrættet til at udvikle sygdommen. Nu håber virksomheden at teste det på mennesker i de næste to år.

Veje til behandlinger

For bedre at forstå den proces, som C1q hjælper med at udløse, ønskede Stevens og Barres at finde ud af, hvad der egentlig spiller rollen som Pac-Man, der spiser synapserne, der er markeret med døden. Det var velkendt, at hvide blodlegemer kendt som makrofager slugte syge celler og fremmede angribere i resten af ​​kroppen. Men makrofager er normalt ikke til stede i hjernen. For at deres teori skulle virke, skulle der være en anden mekanisme. Og yderligere forskning har vist, at cellerne, der spiser selv i sunde hjerner, er de mystiske klynger af materiale, som Beth Stevens i årevis havde set lige forbi i mikroskopet - mikrogliaen, som Río Hortega identificerede for næsten 100 år siden.

Nu bruger Stevens' laboratorium på Harvard, som hun åbnede i 2008, halvdelen af ​​sine bestræbelser på at finde ud af, hvad mikroglia laver, og hvad der får dem til at gøre det. Det viser sig, at disse celler dukker op i musefosteret på dag otte før enhver anden hjernecelle, hvilket tyder på, at de kan hjælpe med at guide resten af ​​hjernens udvikling - og kan bidrage til et vilkårligt antal neuroudviklingssygdomme, når de går galt.

I mellemtiden udvider hun også sit studie af, hvordan forskellige stoffer bestemmer, hvad der sker i hjernen. C1q er faktisk kun det første i en række af proteiner, der akkumuleres på synapser, der er markeret til eliminering. Stevens er begyndt at afsløre beviser på, at der er en bred vifte af beskyttende don't eat me-molekyler også. Det er balancen mellem alle disse signaler, der regulerer, om mikroglia tilkaldes for at ødelægge synapser. Problemer i enhver kunne tænkes at ødelægge systemet.

Der vokser nu bevis for, at mikroglia er involveret i adskillige neuroudviklingsmæssige og psykiatriske problemer. Den potentielle forbindelse til skizofreni, der blev afsløret i januar, opstod, efter at forskere ved Broad Institute, ledet af Steven McCarroll og en kandidatstuderende ved navn Aswin Sekar, fulgte et spor af genetiske spor, der førte dem direkte til Stevens' arbejde. I 2009 havde tre konsortier fra hele verden offentliggjort artikler, der sammenlignede DNA hos mennesker med og uden skizofreni. Det var Sekar, der identificerede et muligt mønster: Jo mere en specifik type protein var til stede i synapser, jo højere er risikoen for at udvikle sygdommen. Proteinet, C4, var tæt beslægtet med C1q, det, der først blev identificeret i hjernen af ​​Stevens og Barres.

McCarroll vidste, at skizofreni rammer i slutningen af ​​teenageårene og tidlig voksenalder, en tid hvor hjernekredsløb i den præfrontale cortex gennemgår omfattende beskæring. Andre havde fundet ud af, at områder af den præfrontale cortex er blandt dem, der er mest hærget af sygdommen, hvilket fører til massivt synapsetab. Kunne det være, at overbeskæring af rogue microglia er en del af det, der forårsager skizofreni?

For at finde ud af det kom Sekar og McCarroll i kontakt med Stevens, og de to laboratorier begyndte at holde fælles ugentlige møder. De påviste hurtigt, at C4 også spillede en rolle ved beskæring af synapser i hjernen hos unge mus, hvilket tyder på, at for høje niveauer af proteinet faktisk kan føre til overbeskæring – og til udtynding af hjernevæv, der ser ud til at opstå som symptomer som f.eks. psykotiske episoder bliver værre.

Hvis hjerneskaden, der ses ved Parkinsons og Alzheimers, stammer fra overbeskæring, der kan begynde tidligt i livet, hvorfor viser symptomerne på disse sygdomme så ikke før senere? Barres tror, ​​han ved det. Han bemærker, at hjernen normalt kan kompensere for skader ved at omkoble sig selv og generere nye synapser. Det indeholder også en masse redundans. Det ville forklare, hvorfor patienter med Parkinsons sygdom ikke viser mærkbare symptomer, før de har mistet 90 procent af de neuroner, der producerer dopamin.

Det kan også betyde, at subtile symptomer faktisk kunne opdages meget tidligere. Barres peger på en studie af nonner udgivet i 2000. Da forskere analyserede essays, nonnerne havde skrevet, da de kom ind i deres klostre årtier før, fandt de ud af, at kvinder, der fortsatte med at udvikle Alzheimers, havde vist mindre idétæthed selv i 20'erne. Jeg tror, ​​at implikationen af ​​det er, at de kan være livslange sygdomme, siger Barres. Sygdomsprocessen kan være i gang i årtier, og hjernen kompenserer bare, omleder ledninger, laver nye synapser. På et tidspunkt udløses mikroglia til at fjerne for mange celler, hævder Barres, og symptomerne på sygdommen begynder at vise sig fuldt ud.

At omdanne denne indsigt til en behandling er langt fra ligetil, for meget er stadig uklart. Måske er en alt for aggressiv reaktion fra mikroglia bestemt af en kombination af genetiske varianter, der ikke deles af alle. Stevens bemærker også, at sygdomme som skizofreni ikke er forårsaget af én mutation; snarere forårsager en bred vifte af mutationer med små effekter problemer, når de handler sammen. De gener, der styrer produktionen af ​​C4 og andre immunsystemproteiner, er muligvis kun en del af historien. Det kan forklare, hvorfor ikke alle, der har en C4-mutation, vil fortsætte med at udvikle skizofreni.

Ikke desto mindre, hvis Barres og Stevens har ret i, at immunsystemet er en fælles mekanisme bag ødelæggende hjernesygdomme, er det i sig selv et grundlæggende gennembrud. Fordi vi ikke har kendt de mekanismer, der udløser sådanne sygdomme, har medicinske forskere kun været i stand til at lindre symptomerne i stedet for at angribe årsagerne. Der er ingen tilgængelige lægemidler til at standse eller endda bremse neurodegeneration i sygdomme som Alzheimers. Nogle lægemidler hæver neurotransmittere på måder, der kortvarigt gør det lettere for personer med demens at danne nye synaptiske forbindelser, men de reducerer ikke hastigheden, hvormed eksisterende synapser ødelægges. På samme måde er der ingen behandlinger, der tackler årsagerne til autisme eller skizofreni. Selv at bremse udviklingen af ​​disse lidelser ville være et stort fremskridt. Vi vil måske endelig gå efter sygdomme, der har kørt ukontrolleret i generationer.

Vi er et stykke væk fra en kur, siger Stevens. Men vi har bestemt en vej frem.

Adam Piore er en freelance skribent, der skrev En chokerende måde at fikse hjernen på i november/december 2015.

skjule