Debat følger efterhånden som prænatale tests rækker ud over Downs syndrom

Genetisk rådgiver Emily Hardisty sad overfor tre sælgere fra San Diego biotekselskabet Sequenom for to uger siden. Salgsteamet var kommet for at vise hende en ny måde at kigge dybere end nogensinde før ind i fosterets genom under graviditeten.

Sequenom siger, at dens test, som blev tilgængelig i dag, lover mere information om din babys kromosomer end nogen prænatal blodprøve til dato. Men Hardisty bidde ikke. Hun siger, at hendes center på University of North Carolina i Chapel Hill ikke planlægger at bestille det. Det er ikke klart, hvor nøjagtig testen er, siger hun, eller om den virkelig vil gavne forældrene.

Drevet af profit og kraftfuld teknologi udvider flere biotekvirksomheder populære prænatale screeningstests. Ud over at lede efter Downs syndrom begynder de at tjekke for mindre brud og fejl langs en babys 23 sæt kromosomer, der også kan forårsage alvorlige, hvis sjældne, fødselsdefekter. I brochurer rettet mod vordende mødre , Sequenom fakturerer sin udvidede test som den eneste prænatale blodprøve, der analyserer hvert kromosom af din baby under udvikling.

I praksis scanner den nye test gennem genomet på et højt niveau og leder efter manglende eller tilføjet DNA. Ligesom tidligere tests kan den opdage en ekstra kopi af kromosom 21, årsagen til Downs syndrom. Men det vil også markere enhver del af manglende, duplikeret eller malplaceret DNA større end syv millioner genetiske bogstaver - omkring 1/20 af størrelsen af ​​et kromosom.

Det her handler om at opdage enhver så stor ændring, for det bliver relevant, siger Dirk van den Boom, chief scientific and strategi officer for Sequenom. Han vurderer, at den udvidede test ville opdage et alvorligt problem i én ud af hver 1.000 graviditeter.

Sequenom siger, at det markedsfører den udvidede test, som koster omkring $3.000, til specialister for nu, men den har øje for hver graviditet. Virksomhedsledere har fortalt Wall Street-analytikere, at de forventer, at den udvidede test bliver standard. Det meste af omkostningerne vil blive dækket af forsikringen.

De nye test betyder, at enhver mor snart kan blive udsat for esoteriske, banebrydende genetiske fund af den slags, der hidtil kun er blevet tilbudt af specialiserede laboratorier og kræver en biopsi eller fostervandsprøve. Sequenom siger, at dens ikke-invasive test, kaldet MaterniT Genome, svarer til en karyotype eller en tæt inspektion af en babys kromosomer under et mikroskop.

Fremtidige versioner af sådanne test forventes at finkæmme genomet med endnu mere præcision, forudser virksomheder. Daixing Zhou, administrerende direktør for det kinesiske testfirma Berry Genomics, siger, at hans virksomhed er ved at forberede en prænatal test til lancering til efteråret, der vil finde enhver sub-kromosomal fejl større end to millioner DNA-bogstaver.

Sådanne tests ville give forældre hidtil usete former for information, såsom risikogener for autisme, foruden hundredvis af sjældne udviklingsforstyrrelser. Selvom det kan give problemer i tide til en abort eller forberedelse til et handicappet barn, siger lægegrupper, at der stadig er for få data, der understøtter brugen af ​​testene. I netop udgivne retningslinjer konkluderede den amerikanske kongres for obstetrikere og gynækologer, at rutinemæssig screening for mindre kromosomfejl ikke bør udføres.

Større sælges som bedre. Virksomhederne driver dette, ikke patienter og ikke udbydere, siger Katie Stoll, en genetisk rådgiver i staten Washington og medlem af nonprofit Genetic Support Foundation. Virksomheder er ikke bundet af de professionelle retningslinjer for at beslutte, hvilken test de skal sælge.

Nogle genetikeksperter siger, at det er uundgåeligt at udvinde mere information fra prænatalt DNA, og sandsynligvis en god idé. Jeg ser en storslået anerkendelse, siger Ronald Wapner, professor ved Columbia University, som har arbejdet med virksomheder for at hjælpe med at studere deres prænatale tests. Hvorfor vil du ikke se disse ting? Nogle mennesker er modstandsdygtige, men det er fordi det er helt nye tanker. Vi har brug for mere information, ikke mindre.

Sequenom lancerede den første nøjagtige blodprøve for Downs syndrom i 2011. Den lidelse skyldes at have tre kopier af kromosom 21 i stedet for de sædvanlige to. Siden da er et halvt dusin konkurrerende tests nået til markedet. Ligesom Sequenom's bruger de alle hurtige sekventeringsmaskiner til at afkode fragmenter af føtalt DNA, der er til stede i blod udtaget fra moderen i løbet af hendes første trimester (se For meget information). Ved at analysere disse fragmenter er det muligt at afgøre, om barnet har for få kromosomer eller for mange.

De bekvemme screeningstest er blevet en løbsk succes. Sequenom siger, at det har udført 450.000 af dem. Men det bedre mål for deres hurtige adoption er, at antallet af fostervandsprøver, eller invasiv biopsi, er faldet med mere end det halve på mange hospitaler på kun fire år.

Virksomheder har ledt efter måder at skubbe de ikke-invasive tests yderligere. Sidste år begyndte både Sequenom og Natera, et andet testfirma, at screene for et lille antal mikrodeletioner eller meget specifikke, mindre stykker manglende DNA, der vides at forårsage sjældne, men alvorlige, genetiske tilstande såsom DiGeorge syndrom, Prader-Willi sygdom og Cri-du-Chat, så opkaldt efter den høje, kattelignende gråd fra berørte spædbørn.

Alle disse syndromer er karakteriseret ved fysiske og intellektuelle handicap, men læger klager over, at testene har ulemper, som sjældent nævnes, herunder en stor chance for, at et positivt resultat vil være en falsk alarm. Neeta Vora, professor i moderens fostermedicin ved University of North Carolina og direktør for dets moderens blodscreeningslaboratorium, siger, at det skyldes, at disse syndromer er meget sjældne og påvirker så få som én ud af 50.000 fødsler. Afhængigt af testens fejlrate betyder det, at falske positive resultater kan overstige sande positive resultater. Det er meget svært at rådgive patienter, siger Vora.

Testfirmaet Natera estimerede for eksempel i et papir offentliggjort i marts, at så få som én ud af 20 positive resultater for DiGeorge syndrom virkelig ville have sygdommen. Zach Demko, en videnskabsmand ved virksomheden, siger, at den falske positive rate er lavere med en opdateret version af sin test. Natera, som har solgt omkring 20.000 tests om måneden, rejste $180 millioner i en børsnotering i juli.

Vora siger, at en fare for falske positiver er, at nogle patienter og nogle læger antager, at screeningstestene er idiotsikre. De er ikke klar over, at et positivt resultat skal bekræftes med en invasiv test, som fostervandsprøve. Det kan forårsage unødig angst og har ført til tilfælde, hvor kvinder har afsluttet graviditeter, der faktisk var sunde.

Wapner, der var medforfatter til Natera-avisen, bebrejder også virksomheder, at de har lanceret tests, før eksterne eksperter har haft en chance for at veje ind. Men Wapner mener ikke, at falske positiver i sig selv er et problem. Han bemærker, at før de ikke-invasive blodprøver blev næsten hver vordende mor over 35 sendt til fostervandsprøver, selvom oddsene for at finde Downs syndrom var én ud af 270. Nu har vi folk, der siger, at én ud af 20 er for høj til mikrosletninger, siger han. Det er latterligt.

En udvidelse af omfanget af ikke-invasive tests kan øge efterspørgslen efter dem. Nogle medicinske organisationer anbefaler endnu ikke de dyre tests til yngre kvinder, fordi chancen for Downs syndrom er meget lav. Men mikrodeletionssyndromerne, selvom de ikke er almindelige, påvirker alle aldre ligeligt. Det skaber et argument for også at teste yngre kvinder. De ser ikke ud til at være aldersrelaterede, så vi synes, de er passende til alle graviditeter, siger Zhou, CEO for Berry Genomics.

Sequenoms genomtest bryder ny vej, fordi den, i modsætning til tidligere tests, som har søgt information om specifikke medicinsk vigtige mikrodeletioner, scanner alle kromosomer og rapporterer enhver DNA-ændring, den finder, uanset om de vides at forårsage sygdom eller ej. Faktisk var Van den Boom ikke i stand til at nævne en enkelt specifik fødselsdefekt eller sygdom, som testens nye funktion er designet til at fange.

Men Van den Boom siger, at i praksis vil alle de ændringer, den finder, være alvorlige, eftersom virksomheden kun vil rapportere ændringer, der er større end syv millioner DNA-breve, omkring to til tre gange så store som de mikrodeletioner, som testene i øjeblikket leder efter. Andre eksperter siger, at DNA-fejl af den størrelse kan føre til døden i livmoderen eller tilstande så sjældne, at de ikke har et navn.

Sequenoms usikkerhed om, hvad det egentlig tester for, peger på en anden væsentlig bekymring: Hvis lægerne ikke ved, hvad DNA-fejlene betyder, hvordan kan de så rådgive patienterne? Selv nogle velundersøgte former for kromosomskader er ikke sikre på at forårsage alvorlige helbredsproblemer. Voras klinik ved University of North Carolina siger, at den rådgav en kommende mor, hvis blod kom tilbage positivt for mikrosletningen, der forårsager Angelmans syndrom. Det viste sig, at moderen var den, der havde den genetiske fejl, men alligevel var hun ikke synderligt påvirket. Der går folk rundt med nogle af disse mikrodeletioner, som ikke engang ved, at de har dem, siger Hardisty.

Van den Boom siger, at Sequenom også er bekymret for at finde DNA-fejl, hvis betydning ikke er sikker, og som kan udsætte patienter og læger for information, som de måske ikke ved, hvordan de skal håndtere, såsom risikofaktorer for autisme. Han siger, at Sequenom har diskuteret faren for, at oplysninger vil blive misbrugt til at afslutte graviditeten, eller at læger ikke engang ville vide, hvad de tester for. Det er en af ​​grundene til, at det satte grænsen til syv millioner baser, siger han. Vi vil gerne sikre os, at der er klinisk relevans.

Sequenoms nye test vil koste omkring $300 mere end den $2.700 test, den har tilbudt i flere år. Van den Boom siger, at han mener, at det er sandsynligt, at ikke-invasive tests i sidste ende vil blive brugt til at rapportere meget mindre fejl, såvel som til at diagnosticere almindelige arvelige sygdomsgener og metaboliske lidelser in utero, snarere end ved fødslen. På sin side fortalte Natera investorerne under sin børsnotering, at de også ser få grænser for teknologien. Det sagde, at det tror, ​​det har evnen til at generere tæt på det fulde genom af et individ, omkring ni uger efter, at individet er undfanget.

For Wapner betyder det, at dagens debat om, hvorvidt man skal se nærmere på kromosomerne, blot er en generalprøve for den dag, et fosters genom bliver kendt, bogstav for bogstav (se 10 Breakthrough Technologies 2013: Prenatal Sequencing). Vi vil uden tvivl være i stand til at sekventere et foster noninvasivt, siger han. Om vi ​​skal gøre det er en anden sag.

skjule