Den lukrative eluering

I 1996 var Johnson & Johnson den ubestridte konge af stents af bart metal. Stenter er de mesh-rør, der forhindrer arteriel kollaps efter ballonangioplastik, den vigtigste behandling for åreforkalkning: En ballon indsættes i en arterie for at fjerne plak og fjernes. Derefter indsættes en stent, der indeholder en anden ballon, i arterien. Ballonen pustes op for at åbne den blokerede arterie og skubbe stenten mod arterievæggene; denne ballon tømmes derefter for luft og fjernes. J&J havde en stærk patentportefølje, der gav den dominans på det amerikanske stentmarked. Det førte også i Europa, hvor det stod over for hårdere konkurrence.

Stenter revolutionerede behandlingen af ​​åreforkalkning i kranspulsårer og perifere arterier, men de gjorde ikke meget for at løse et af de vigtigste problemer med ballonangioplastik. I omkring 30 procent af tilfældene dannedes arvæv omkring skadestedet, hvilket fik arterien til at lukke igen, et tilbageslag kaldet restenose. Stenter reducerede restenosefrekvensen lidt, men den var stadig høj.

I dag rammer restenose i kranspulsårer mindre end 10 procent af patienterne takket være udviklingen af ​​den lægemiddel-eluerende stent (DES), som langsomt frigiver et lægemiddel, der hæmmer væksten af ​​arvæv. Lægemiddeleluerende stents råder nu over mere end 90 procent af det amerikanske marked for koronarstents på 3 milliarder dollars, ifølge Millennium Research Group. DES'er er ikke blevet godkendt til perifere arterier.

Johnson & Johnson var banebrydende for den nye generation af stenter, men firmaet på 50 milliarder dollar mistede sin dominerende markedsposition til et partnerskab mellem medicinsk udstyrsfirmaet Boston Scientific fra Natick, MA og Angiotech Pharmaceuticals i Vancouver, BC. De to virksomheder underskrev en pagt i 1997, der førte til udviklingen af ​​Boston Scientifics Taxus-stent, som blev introduceret i USA i marts 2004.

Taxus var uden tvivl det mest succesrige nye medicinske produkt i historien, og omsatte for mere end 1,4 milliarder dollars i de første ni måneder alene i USA. Og det er på trods af de divergerende forretningsmodeller for de virksomheder, der har skabt det.

Projektet stammer fra 1996, hvor Bill Hunter, medstifter og videnskabelig chef for Angiotech Pharmaceuticals, henvendte sig til J&J og andre stentproducenter med sin egen løsning på restenoseproblemet. Hans firma havde opnået en licens til at producere paclitaxel bedre kendt under sit varemærke, Taxolan anticancer-lægemiddel afledt af Stillehavstakstræet. Godkendt som et anticancermiddel i 1992, markedsføres det af Bristol-Myers Squibb. Stenter belagt med lægemidlet fungerede bemærkelsesværdigt godt hos dyr, idet de holdt rottearterier klarere, end ubelagte kontrolstents gjorde. Hunter rundede stentproducenterne, herunder J&J, Medtronic, Guidant, Boston Scientific og Cook.

Angiotech og J&J engagerede sig i diskussioner, selvom J&J allerede arbejdede på en DES, der ville bruge sirolimus, et immunsuppressivt middel markedsført af Wyeth. Hunter talte med de andre virksomheder, mens han holdt øje med Europa, hvor J&J også var markedsleder, men intet blev afgjort. Nye stenter kom ofte på markedet, og andre virksomheder tog markedsandele fra J&J, siger Hunter.

Mens han overvejede sine muligheder, modtog Hunter et usædvanligt tilbud. Cook og Boston Scientific var mangeårige konkurrenter, men for at give et mere attraktivt tilbud til Angiotech, havde de besluttet at slå sig sammen og foreslog en fælles aftale, der ville give begge mulighed for at udvikle paclitaxel-coatede stents. De økonomiske vilkår for begge virksomheder ville være identiske.

De sagde: 'Vi forstår, at hvis du ønsker at handle med én virksomhed, ville det være markedslederen [J&J], men ville du være mere interesseret i at handle med nummer to og nummer tre?' Vi troede, det ville være en fænomenal god idé, siger Hunter, især i lyset af situationen i Europa, hvor, siger han, kardiologer skiftede mærke næsten hver måned.

Det blev meget svært at forudsige, hvem der ville have den bedste stent. Og uanset hvor godt stoffet er, hvis det blev matchet med en elendig stent, ville det ikke have en chance. Vi følte med to heste, vi fordoblede vores chancer for, at vi ville være konkurrencedygtige. I sommeren 1997 underskrev de tre virksomheder en pagt.

Boston Scientifics fremadstormende tænker
Brug af et lægemiddel var en ny tilgang til problemet med restenose. Stenter fungerer efter et simpelt princip: en ballon udvider stenten for at støtte arterievæggen og tømmes derefter og fjernes. Virksomheder havde puslet med stentdesign og forsøgt at forhindre restenose, men med ringe succes. Det var overraskende, at [kun] nogle få virksomheder var fremsynede nok til at se på biologiske tilgange, siger Hunter.

De fleste af Boston Scientifics produkter var typiske lav-risiko medicinsk udstyr, men det var åbent for usædvanlige tilgange. Efter et ophold i Pfizers ortopædiafdeling sluttede Jim Barry sig til Boston Scientific i 1992 for at arbejde på at bruge angioplastikballoner til at levere medicin eller endda til at hjælpe med genterapi. Men fremskridtet gik langsomt.

Barry fandt ud af paclitaxel, da han mødte Angiotechs medstifter og konsulent Lindsay Machan ved et røntgenmøde i Vancouver i 1996. Fordi restenose er et problem med en række implanterede medicinske anordninger, og Boston Scientific fremstiller apparater til gastrointestinale, urologiske og andre formål, indså Barry, at paclitaxel var noget, vi kunne udnytte på tværs af alle vores divisioner, siger han. Han kunne også godt lide, at stoffet var velkendt og havde en omfattende klinisk historie som kræftbehandling. Jeg troede, det kunne reducere den regulatoriske byrde, siger Barry, som nu er Boston Scientifics vicepræsident for virksomhedsforskning og avanceret teknologiudvikling.

Kort efter han vendte tilbage fra Vancouver, begyndte Barry at føre kampagne for en aftale med Angiotech. Virksomhedsledere var modtagelige, husker han, men tvivlende over for den lægemiddel-eluerende stents potentielt lange udviklingstid: de vidste, at de kiggede på meget mere end de 12 til 18 måneder, det normalt tager at bringe et nyt medicinsk udstyr på markedet. Boston Scientific havde også ringe intern ekspertise i den kliniske afprøvning og regulatorisk godkendelsesproces for lægemidler, som er forskellig fra og ofte strengere end - for medicinsk udstyr. Samtidig vidste den, at den måske havde en blockbuster på hænderne.

Og Angiotech var en attraktiv partner. Tidligere i 1996 var dens paclitaxel-coatede stents blevet testet til behandling af patienter med kræft i spiserøret. Som Angiotech havde håbet, forhindrede stoffet nyt væv i at vokse over toppen af ​​stentene. Efterfølgende undersøgelser har siden vist, at paclitaxel virker ved at hæmme cellemigration, hvilket markant bremser ophobningen af ​​arvæv.

I sidste ende besluttede Boston Scientific at gå sammen med Angiotech og indgik sin nye alliance med Cook. På sin side mener Angiotechs Hunter, at Boston Scientific og Cook var ideelle partnere. Virksomheder, der følger markedslederne, er typisk mere modtagelige for at tage risici på nye teknologier.

Når du går til en markedsleder med en disruptiv teknologi, er de oftest ikke interesserede, siger Hunter. Hvis de allerede har en dominerende stilling i en lukrativ forretning, er det ikke noget, de sandsynligvis vil gøre at tage en risiko på noget, der vil kannibalisere deres eget produkt. Vi talte med [de virksomheder, der var bagud i markedsandele], og det er den slags virksomheder, der vil kigge op og sige: 'Hvordan kan jeg få en del af den kage?'

Hunter bemærker, at J&J var usædvanlig ved, at den førte feltet med stent i bart metal og alligevel havde et DES-program. Det fortjener de stor ros for, siger han. Angiotech har siden underskrevet aftaler med Broncus Technologies om brugen af ​​paclitaxel i en implanteret enhed til emfysempatienter og med CABG Medical for koronararterietransplantationer til brug ved bypass-kirurgi. Virksomheder, der er interesseret i Angiotechs ekspertise, er dem, der forsøger at slå sig fast. Det er ikke, fordi vi ikke vil samarbejde med markedslederen, siger Hunter med et grin. Det er ikke sådan, at vi har en forkærlighed for underdog.

Med deres aftale underskrevet gik Boston Scientific og Cook i gang med DES'er. Cook kom først på markedet og introducerede den paclitaxel-coatede V-Flex Plus PTX koronarstent i Europa i september 2002. Efter nogle skuffende kliniske forsøgsresultater og en mislykket fusion med Guidant trak virksomheden sig dog tilbage fra dette marked i 2004 for at fokus i stedet på at lave DES'er til lårbensarterien. De var de første til at lancere en paclitaxel-belagt koronar stent, og det var et stort højdepunkt ... men i sidste ende havde de ikke den indvirkning på kardiologien, som vi havde håbet, siger Hunter.

Det føltes som en skruestik
Det ville i stedet være Boston Scientific, der ville have den effekt. Men at skabe Taxus-stenten var ikke let. En kritisk teknisk hindring var udviklingen af ​​en belægning til stenten, der ville frigive paclitaxel langsomt i omkring seks måneder efter operationen, hvorefter ardannelsesreaktionen dæmpes. Angiotech havde allerede taget fat på problemet, men Boston Scientific foretrak at udvikle sin egen teknologi.

Det efterlod Angiotech på sidelinjen, da Boston Scientific metodisk designede og udviklede sin nye stent. De største spørgsmål var om lægemiddeldosering og frigivelseshastighed. Barry startede med en stor dosis bare for at vise, at den lægemiddelbelagte stent faktisk ville virke i svinearterier. Overbevist om, at det havde den ønskede effekt, udførte han en række opfølgende undersøgelser, hvor han hver gang halverede lægemiddeldosis, indtil han fandt en minimumseffektiv dosis.

Det næste trin var at pille ved polymeren for at finde den optimale frigivelseshastighed. Restenose er i det væsentlige et tilfælde af, at helingsprocessen bliver revet med, hvor glatte muskelceller migrerer til skadestedet med en sådan overflod, at arterien igen blokeres. Paclitaxel hæmmer den proces, men Barry ønskede ikke at lukke den helt ned. Han brugte trial and error til at finde en polymer med en lægemiddelfrigivelseshastighed, der ville tillade lige nok cellemigration til at fremme heling og alligevel forhindre den i at gå overbord.

Hver undersøgelse tog tre til seks måneder at gennemføre. Nogle af dem kunne laves sideløbende, men andre undersøgelser skulle laves fortløbende, og udviklingen trak ud. Hunter blev ængstelig. Han så, da J&J overtog føringen inden for DES-udvikling. På et tidspunkt tror jeg, at vi var lige eller lidt foran J&J med hensyn til opdagelse, husker Hunter. Men for hvert eksperiment, som Barrys hold udførte, faldt deres chancer for at være først på markedet. J&Js Cypher-stent blev godkendt i april 2003, og i oktober samme år offentliggjorde J&J en undersøgelse, der rapporterede imponerende forskningsresultater: Cypher havde en restenoserate på 5,9 procent, sammenlignet med 42,3 procent for stents af bart metal.

Da det blev klart, at J&J ville slå dem på markedet, blev Boston Scientific og Angiotech bekymrede. Hvis du går tilbage til finansanalytikernes rapporter på det tidspunkt, troede de, at J&J med et års forspring ville være svært for Boston Scientific at overvinde. [De følte, at] læger ville blive meget fortrolige med J&Js stent, husker Hunter.

Barrys metodiske tilgang fik kritik fra markedsanalytikere og endda fra Hunter. Jeg kan huske, at jeg fortalte [Boston Scientific CEO] Jim Tobin: 'Vi har polymeren, vi kender lægemiddelfrigivelsen [karakteristika], vi burde gå fremad... Som videnskabsmand, så snart du har positive dyredata, kan du' ikke forstå, hvorfor du ikke behandler en patient næste dag. Men Boston Scientific måtte arbejde for at få polymeren formuleret helt rigtigt. De var nødt til at få ensartet medicinlevering. Der er så mange af de trin. Ting, du mener burde kunne løses på en uge, ender med at tage et år.

Hunter var ikke alene i sit ubehag. Barry følte pres fra både Hunter og Tobin. Jeg ville sidde i dette store mødelokale, alene med [Tobin]. En dag kiggede han på mig og sagde: ’Jim, vi er nummer fem i et tre-hesteløb.’ Jeg havde Bill på den ene side af mig og Jim Tobin på den anden side. Det føltes som en skruestik, siger Barry.

I sidste ende, dog udskudte både Tobin og Hunter til Barrys drive for at få frigivelseskinetikken helt rigtig, og set i bakspejlet ser det ud til, at det var en klog beslutning. J&J slog faktisk i sidste ende Boston Scientific til markedet, men det havde forsyningsproblemer. Dette resulterede i en mangel, der gjorde patienter og kardiologer vrede.

Sandhedens øjeblik
Taxus-stenterne gik gennem de tidlige kliniske forsøg og fungerede godt. I 2003 blev Taxus lanceret i Europa, men et sidste forsøg med navnet Taxus 4 stod tilbage, før FDA ville godkende stenten til det amerikanske marked. Til stor pressedækning og fanfare blev det annonceret, at resultaterne af det centrale Taxus 4-forsøg ville blive præsenteret på Transcatheter Cardiovascular Therapeutics-mødet i september 2003.

Aftenen før samledes Hunter, Tobin og andre fra de to kompagnier sammen. Hunter husker sin frygt. Jeg havde ikke set dataene, Boston-ledelsen havde ikke set dem, og der var masser af rygter om fiasko. Jeg husker Tobin: han kiggede på et dias og grinede og gav mig det, og så kiggede han på det næste dias og grinede igen.

Forsøget havde været en stor succes med resultater på niveau med J&J's. Restenose forekom hos 7,9 procent af patienterne, der modtog Taxus-stenten, sammenlignet med 26,6 procent af patienterne, der modtog stents af bart metal.

Hunter mener nu, at hans angst var unødvendig. Boston besluttede, at dette kunne blive en blockbuster, og de ville sikre sig, at det var skudsikkert, før de gik videre. I sidste ende kunne du se fordelen. Da produktet blev lanceret, og der var al denne efterspørgsel, kunne de imødekomme det med det samme, forklarer Hunter. Taxus-stenterne havde nogle vanskeligheder. Boston Scientific tilbagekaldte omkring 85.000 stents fra markedet i juli 2004 på grund af funktionsfejl i katetersystemet, der leverer stenten, men disse problemer blev løst uden at pådrage sig et væsentligt tab af markedsandel.

Taxus overhalede J&Js Cypher-stent hurtigt. Boston Scientific solgte Taxus-stenter for omkring 42 millioner dollars alene i løbet af de første 10 salgsdage. Lidt mere end en måned efter lanceringen vurderede virksomheden, at Taxus tegnede sig for 70 procent af DES-salget. I dag udgør Taxus-salget 30 procent af Boston Scientifics indtægt. Så hvorfor fortrængte Taxus så hurtigt Cypher? Når alt kommer til alt, var stentens kliniske forsøg omtrent tilsvarende, siger Rui Avelar, senior vicepræsident for medicinske anliggender og kommunikation hos Angiotech. På trods af at vi slog dem, synes jeg, at de begge er meget gode, sammenlignelige stents. Du vil være hårdt presset til at sige, at der er en medicinsk forskel.

Faktisk kan Boston Scientific have sin konkurrence at takke for Taxus' opstigning. J&J begik en operationel fejl, da den introducerede Cypher. Det distribuerede aggressivt resultaterne af sit forsøg, hvilket genererede en masse pressedækning og buzz blandt kardiologer. Da lanceringsdagen nærmede sig, måtte J&J håndtere et tilbageslag: FDA fortalte J&J, at det ikke kunne bruge stenter, der var mere end seks måneder gamle. Dette tvang J&J til at kassere tusindvis af stents blot et par uger før lanceringen. Ifølge magasinet Fortune, da Cypher kom på markedet, ventede 100.000 patienter på stents, og J&J havde 40.000. Det gjorde Cypher sårbar, da Boston Scientific introducerede Taxus.

Fremtiden
Partnerskaber med medicinalvirksomheder er nu den mest almindelige form for samarbejde i medicinalindustrien, og krydsbefrugtning mellem industrier vil sandsynligvis fortsætte. Det er en naturlig tendens, siger Hunter. Det meste medicinske udstyr blev oprindeligt udviklet for årtier siden, og mange års forbedringer og finjusteringer har indsnævret kløften mellem konkurrerende enheder, hvilket efterlader virksomheder i gang med at finde nye måder at skelne deres produkter fra konkurrenternes. Virksomheder søger biologi for at give produktdifferentiering, siger Hunter.

Det er noget, som Angiotech regner med. Efter sin succes med Taxus-stenterne indgik virksomheden lignende aftaler med Broncus, CABG Medical og andre virksomheder. Cook fortsætter også med at arbejde med paclitaxel-eluerende stenter; dets nye Zilver-system er beregnet til brug i benet. Angiotech ser muligheden for at bygge mere forretning på den slags aftale, som det har lavet med Boston Scientific. Dets mål er effektivt at blive medicinalindustriens farmaceutiske arm, siger Avelar. Angiotech, og den tendens, dets partnerskaber repræsenterer, er begge værd at se.

skjule