Den næste fag

Små bakterieparasitter kunne tjene som modeller for lægemidler, der er effektive mod antibiotika-resistente bakterier, hvilket giver endnu en forsvarslinje mod truslen om uhelbredelige sygdomme.

De bakterielle vira eller bakteriofager producerer proteiner, der forhindrer bakterier i at bygge en ydre cellevæg, rapporterede forskere ved Texas A&M University i 22. juni-udgaven af Videnskab. Denne forstyrrelse af cellevæggen svækker og dræber i sidste ende bakteriecellen.

Opdagelsen af ​​denne bakteriedræbende mekanisme i de mindste vira er en milepæl i vores søgen efter antibiotika, siger Dr. Sankar Adhya, chef for udviklingsgenetik ved National Cancer Institute i Bethesda, MD. Mekanismens enkelhed antyder en hurtigere vej til at designe nye antibiotika, der fortsat kan være effektive mod bakteriel resistens.

Væggene vælter

Forskere har længe vidst, at fager med større genomer bryder ud af bakterieceller ved hjælp af et endolysin - et enzym, der gør dem i stand til at rive gennem cellevægge. Men det forblev et mysterium, hvordan mindre vira, med kun tre til 10 gener, kunne undslippe deres værter.

Små fager mangler det genetiske maskineri, der er nødvendigt for at fremstille endolysiner, som store gør, siger Ryland Young, der ledede Texas A&M-forskerholdet. Vi ville gerne vide, hvordan [de] fik bakterier til at sprænge op.

Youngs gruppe så på to forskellige fager, der beboer E. coli-bakterier: Q-beta og phi-X174. I begge klonede de det enkelte gen, som de vidste var involveret i virussens udgang fra værten. Efter at have injiceret genet i levende E. coli, fandt de ud af, at kun få sjældne mutanter formåede at overleve.

Ved et nærmere kig fandt de ud af, at det injicerede gen var blevet ændret i de mutante bakterier. Og dette gjorde det muligt for dem at udpege det nøjagtige trin i processen med cellevægssyntese, som hver fag hæmmede.

Selvom Q-beta og phi-X174 virus begge beboede den samme vært, fandt forskerne ud af, at hver af dem lavede et protein, der angreb et andet trin i cellevægssyntesen. De er i øjeblikket ved at undersøge en tredje virus, der kan hæmme endnu et stadium af cellevægsudvikling, siger Young.

Design af nye antibiotika

Mangfoldigheden i den måde, fager kommer ud af deres værter på, viser, at der er mange muligheder for at udvikle fag-antibiotika, siger Graham Hatfull, mikrobiolog ved University of Pittsburgh.

Fag-DNA kunne bruges til at producere proteinantibiotika, der ville angribe bakteriel cellevægssyntese på et hvilket som helst af flere trin i processen. Denne alsidighed, forklarer Young, ville gøre antibiotika lettere tilpasset nye bakteriestammer.

I teorien, når bakteriestammer udvikler resistens, er det en nemmere og hurtigere strategi at manipulere DNA-koden til at angribe et andet punkt i cellevæggepansringen end at forsøge at revidere den komplekse molekylære kemi af et syntetisk antibiotikum.

Kan du forestille dig at lave noget med 47 kulstofatomer og seks forskellige ringe? siger Young. Det er meget svært og dyrt at ændre et eksisterende antibiotikum.

Desuden er den bakterielle cellevæg et opportunt mål for antibiotika, fordi menneskelige celler ikke har en ydre væg, så fagantibiotika bør ikke have skadelige bivirkninger.

Men at designe antibiotika, der angriber bakteriel cellevægssyntese, er stadig problematisk, fordi vejen er næsten universel i bakterier. Et vellykket antibiotikum kan også forhindre cellevægsdannelse i gavnlige bakterier, siger Vince Fischetti, en fagspecialist ved Rockefeller University.

Andre fager

Ud over design af nye antibiotika, undersøger forskere andre måder at udnytte det antibakterielle arsenal af fager på.

Ved at arbejde med større fager vil Fischettis forskerhold ved Rockefeller University snart begynde kliniske forsøg med billige enzymsprays, der kan ødelægge bakterier inden for få timer. Op mod 50 procent af hospitalspatienterne bærer for eksempel smitsomme patogener som lungebetændelse i næse og hals, siger Fischetti, der mener, at sprayene kan bringe det niveau ned til så lavt som én procent.

Sprayene kurerer ikke rigtig [bakteriel infektion], men hæmmer den helt, forklarer Fischetti. Enzymspray kunne også bruges i fødevareindustrien til at dekontaminere fødevarer, siger han.

Fagterapi er en anden tilgang til bekæmpelse af bakterielle sygdomme. I denne metode bruges levende fager til at angribe infektionen. Fordelen er, at levende fager formerer sig eksponentielt, ligesom bakterier. En lille startdosis vil spredes gennem bakterieceller, hvilket betyder, at gentagne doser ikke er nødvendige.

For første gang prøvet så tidligt som i 1930'erne, mistede fagterapien yndest efter opfindelsen af ​​penicillin og andre antibiotika. Først i de senere år er interessen for det genopstået med den alarmerende spredning af antibiotika-resistente bakterier og den tilhørende trussel om uhelbredelige sygdomme, siger Adhya.

To virksomheder - Phage Therapeutics i Bothell, WA og New York-baserede Exponential Biotherapies - er i øjeblikket i prækliniske og kliniske forsøg med fagbaserede terapier for at bekæmpe bakterielle infektioner.

skjule