Den praktiske aktivist

På en frysende dag i marts sluttede Linda Griffith, en biologisk ingeniør ved MIT, sig til tusindvis af kvinder i en march på National Mall i Washington, D.C., for at øge bevidstheden om endometriose. I den sygdom vokser væv fra livmoderslimhinden uden for livmoderen, hvilket ofte forårsager smerte og infertilitet. Griffith marcherede med kvinder fra hele landet, inklusive Amber Wilson, en 30-årig fra Tennessee, som sagde, at hun havde udholdt årevis med uforklarlige smerter, indtil hun endelig blev opereret sidste efterår; væksten i forbindelse med sygdommen havde fungeret som en lim, fortalte hendes kirurg hende, idet hun satte hendes æggeledere fast til hendes æggestokke og hendes æggestokke til hendes bækken. Også Griffith lider af endometriose og har gennemgået ni operationer, inklusive en nødprocedure i ugen den 11. september 2001. Hun deler missionen om at gøre opmærksom på en sygdom, der rammer én ud af 10 kvinder i den fødedygtige alder.

Alligevel har hendes aktivisme stort set taget en anden form. I 2009 blev hun meddirektør, sammen med kirurgen Keith Isaacson, af et nyt Center for Gynepatologisk Forskning ved MIT. Et af målene, siger hun, er at indramme endometriose - og andre sundhedsproblemer for kvinder under taljen - i form af tekniske gåder, der vil appellere til både mandlige og kvindelige forskere. Hvis man siger, at man er krøllet sammen på gulvet i fosterstilling på grund af menstruationssmerter, vil mange mandlige forskere opføre sig som rådyr i forlygterne, siger hun. Men hvis du siger, lad os lave en ikke-negativ matrixfaktorisering - en slags matematisk analyse - vil de gøre det. Hvis der er et sprog til at tale om sygdommen ved videnskabens grænse, vil de gerne tale om det, siger hun.

Griffiths tilgang har allerede ført til fremskridt i den grundlæggende forståelse af endometriose. I februar, hendes laboratorium rapporteret på en gruppe af immunmarkører, der, når de blev forhøjet sammen hos visse patienter, havde tendens til at være forbundet med særligt smertefulde tilfælde af sygdommen. Den immunsignatur, som hendes team identificerede, kunne i teorien føre til en minimalt invasiv test, der ville give læger mulighed for at diagnosticere og behandle endometriose hos disse patienter tidligere, hvilket potentielt kan reducere skaden. Det ville være et stort fremskridt, eftersom en endelig diagnose i øjeblikket kræver operation, og kvinder med endometriose venter i gennemsnit mere end et årti, før de bekræfter, at de har sygdommen. Griffiths arbejde er det mest spændende papir, der er udkommet på dette felt i lang tid, siger Hugh Taylor, formanden for afdelingen for obstetrik, gynækologi og reproduktive videnskaber ved Yale School of Medicine.

I betragtning af denne anerkendelse er det bemærkelsesværdigt, at Griffith, 54, ikke har specialiseret sig i reproduktiv sundhed i det meste af sin karriere. Hun var først kendt som en pioner inden for vævsteknologi med vægt på lever og knogler. Jeg havde aldrig forestillet mig at fokusere på 'kvindeting', siger hun. Da hun voksede op i det landlige Georgia, nedtonede hendes familie enhver sondring baseret på køn. Hun brugte tid på at løbe barfodet udendørs og lege med slanger og frøer. Jeg lavede de samme pligter, som min bror gjorde, siger hun: hun slog græsplænen, reparerede bilen og hjalp sin far, en maskiningeniør, med at bygge et stereoanlæg til huset. Jeg er bare blevet udsat for tingene på en meget naturlig måde, siger hun. Griffith lærte også at strikke, hækle og sy, og som barn lavede hun det meste af sit eget tøj. Jeg elskede bare at lave ting, siger hun. Og jeg elskede matematik. Da hendes ældre bror lærte calculus som førsteårsstuderende, lærte han hende grundprincipperne; det virkede, siger hun, som en naturlig ting, enhver ville gerne vide.

Griffith fortsatte med at studere kemiingeniør, og efter at have modtaget sin ph.d. fra University of California i Berkeley i 1988, ankom hun til MIT som postdoktor i laboratoriet hos Robert Langer, nu institutprofessor. På det tidspunkt begyndte Langer og hans kolleger at lave tredimensionelle polymerstilladser for at skabe nyt væv og organer. Griffith udførte nogle af de afgørende tidlige undersøgelser for at bestemme, hvilke polymerer der fungerede bedst, siger Langer. Hun fokuserede på leverceller og analyserede, hvilke materialer der understøttede den optimale væksthastighed og ikke fik celler til at de-differentiere eller miste deres modne funktion. I sidste ende viste hun, at syntetiske materialer kunne understøtte celleproliferation såvel som eller bedre end naturlige polymerer som kollagen. Ifølge Langer var hendes arbejde centralt for fødslen af ​​vævsteknologi, som i dag er et stort felt, der omfatter udvikling af væv og organer til sårheling og rekonstruktion. (Hud til forbrændingsofre og vævsmanipulerede blærer er to eksempler.) Som postdoc var hun også en af ​​de mest dynamiske mennesker, du nogensinde ville se, tilføjer Langer. Hun holdt utrolige foredrag og fik folk så begejstrede.

Endometriosemakrofager (multifunktionelle immunitetsceller) regulerer her inflammatoriske immunnetværk gennem deres intracellulære signalmolekyler (farvet grønt).

Griffith var også med til at skabe den velkendte Vacanti-mus, som havde brusk på ryggen i form af et øre. Projektet var motiveret af en plastikkirurg, Joe Upton, som ønskede at lave formspecifik brusk til rekonstruktive procedurer hos børn, siger Griffith. Hendes MGH-samarbejdspartner Charles Vacanti havde vist, at man kunne dyrke brusk ved at kombinere celler med en nedbrydelig sutur, men det var bare klatter. Griffiths bidrag var at lave et porøst stillads i form af et øre; det ville opløses langsomt, mens vævet voksede. Projektet kom virkelig i gang, da jeg stødte på Dr. Upton på et bed and breakfast i Palo Alto den morgen, jeg skulle til et bryllup, siger hun. Han brugte to timer på at overbevise mig om, hvor vigtigt det var, og jeg havde et langt katolsk bryllup at stå igennem, så jeg dagdrømte alt under ceremonien og fandt ud af en måde at gøre det på.

En bioingeniørstyrke
Efter at have sluttet sig til MIT-fakultetet i 1991, fortsatte Griffith med at bryde ny vej inden for vævsteknologi. Meget af hendes fokus var på, hvordan man tager et biomateriale og får det til at interagere på helt bestemte måder med celler, siger hun. For eksempel fandt hun ud af, at det at sætte vækstfaktorer direkte på overfladen af ​​polymerstilladser i stedet for at introducere dem i opløselig form, fik celler til at vokse mere vellykket. For nylig har hun i samarbejde med en ortopædkirurg dyrket knoglemarvsceller på et stillads og vist, at tilføjelse af en modificeret form for epidermal vækstfaktor beskytter dem mod betændelse og hjælper dem med at formere sig. Dette arbejde har til formål at forbedre resultaterne for patienter med alvorlige knogleskader - såsom et smadret skinneben - der i dag behandles ved at høste knogle fra hoften. Hun var også banebrydende for brugen af ​​3-D-print til terapeutiske applikationer. Teknologien var blevet anvendt på uorganiske systemer som motordele, men Griffith og kolleger patenterede metoder til at bruge den i vævsteknologi og lægemiddellevering. Jeg var drevet af det enorme behov for at bygge objekter med kontrol over flere niveauer af arkitektur, siger hun. For eksempel, hvad hvis et knoglestillads kunne udskrives i form af en patients kæbe? Hun ville også finde ud af, hvordan man bygger stilladser til leverregenerering uden for kroppen, hvilket er vanskeligt i betragtning af organets komplekse arkitektur.

Et vaskulariseret leverstillads lavet af en nedbrydelig polymer på en tilpasset maskine, som Griffith hjalp med at bygge.

Efterhånden som Griffiths forskning skred frem, blev hun overbevist om, at MIT havde brug for en ny afdeling dedikeret til biologiske ingeniørarbejde. Selvom mange skoler tilbyder programmer i biomedicinsk teknik, hjalp hun med at lede lobbyarbejdet for et program, der ville fokusere på de grundlæggende biologiske interaktioner mellem levende systemer. Denne fakultetskampagne fik MIT til at tilmelde sine første kandidatstuderende i biologisk ingeniørvidenskab i slutningen af ​​1990'erne. (Douglas Lauffenburger, en ingeniør og cellebiolog, der blev rekrutteret til MIT til at lede den nye afdeling, ville senere blive Griffiths mand.) I 2005 begyndte MIT at tilbyde en bachelor-major inden for området, den første nye hovedfag på instituttet i næsten 40 år. Hun fik virkelig, lige så meget som nogen andre, sat hele programmet i gang og fortsætter med at gøre et fantastisk stykke arbejde, siger Langer.

Griffith fik ansættelse i 1998, lige da den nye afdeling var på vej, og i 2006 vandt hun en Mac Arthur geni-legat. Med andre ord nåede hun et karrierestadium, der gjorde det muligt for hende at tænke bredt om sit arbejde og måske tage større risici. Hendes personlige kamp med endometriose fortsatte, og Keith Isaacson, som har været hendes kirurg såvel som en ven, tilskyndede hende til at påtage sig sygdommen som en del af hendes forskning. Hendes søsters datter, som led af frygtelige menstruationssmerter, blev til sidst også diagnosticeret med endometriose. Selvom Griffith fortsatte med at modstå at sætte fokus på hendes køn, så andre tydeligvis hende som et eksemplar. I 2007 blev hun bedt om at deltage i et panel om kvinder i videnskab på Bostons Museum of Science. Da de bad mig om at tale om, hvordan min forskning gavner kvinder, rev jeg næsten deres øjne ud, siger Griffith, der husker, at jeg tænkte, jeg arbejder med lever og knogler. Alle har dem. Alligevel var hun også klar over, at hun som kvinde og patient med en kronisk sygdom havde et perspektiv, som mange af hendes kolleger ikke havde. Under arrangementet spurgte en kandidatstuderende, hvor hendes forskning ville lede hen i de næste par år, og noget vældede bare op, husker hun. Jeg sagde: 'Jeg vil starte et kvindesundhedscenter og studere endometriose og tage alle disse fantastiske fyre og kvinder med fra MIT for at studere det,' siger hun. Jeg slog det bare ud, og så var jeg på krogen for at gøre det.

Målrettet endometriose
I hjørnet af Griffiths laboratorium sidder i dag en rød picnickøler, som hendes elever bruger til at transportere prøver af endometrievæv og væske tilbage fra Newton-Wellesley Hospital. Den køler har været brugt siden 2009, hvor Griffith var med til at lancere MIT Center for Gynepathology. Et andet sted i hendes luftige bygning 16 laboratorie brummer store frysere fyldt med disse prøver, indsamlet fra snesevis af kvinder med endometriose. Nu, i et stort projekt, analyserer hun og hendes kolleger peritonealvæsken hos kvinder med sygdommen og samler en skatkammer af data. I februar fandt holdet ud af, at niveauet af en gruppe på 13 immunmolekyler relateret til betændelse syntes at stige i samspil hos nogle kvinder med endometriose. Kvinderne med denne immunsignatur havde ikke nødvendigvis de mest omfattende læsioner; deres sygdom var heller ikke fokuseret på et bestemt område, såsom æggestokke, æggeledere, nyrer eller tarm. Alligevel havde deres sygdom en tendens til at være særligt smertefuld, og de var mere tilbøjelige end andre kvinder til at have fertilitetsproblemer. Disse resultater, offentliggjort i Videnskab translationel medicin i februar, var baseret på kvinder fra Boston-området. I maj præsenterede Griffith og hendes team nyt arbejde, der bekræftede resultaterne i en sammensat gruppe, der omfattede kvinder i Brasilien.

Leverkomponenten i DARPAs physiome on a chip-projekt er baseret på en version af denne leverchip designet af Griffith.

De nye resultater, som de delte på verdenskongressen om endometriose i Brasilien, foreslår en måde at stratificere patienter på baseret på molekylære markører, siger Yales Hugh Taylor. Lige nu ved vi ikke, hvorfor nogle patienter har smerter og nogle ikke, nogle har infertilitet og nogle ikke. Ved lidelser som brystkræft er læger afhængige af molekylære markører - såvel som kirurgiske fund - for at forudsige, hvordan sygdommen kan udvikle sig, og hvad de mest effektive terapier vil være. Griffith hævder, at det samme i sidste ende burde være tilfældet for endometriose. (I en grusom drejning blev hun selv også diagnosticeret med brystkræft, selvom hun nu ikke har noget bevis for sygdommen.)

De markører, som Griffiths gruppe har identificeret for endometriose, har stadig brug for mere undersøgelse for at fastslå deres kliniske nytte, siger Taylor. Men i sidste ende kan de tjene som grundlaget for en test, der kunne udføres på en gynækologs kontor, snarere end en operationsstue, og kunne føre til tidligere diagnose og behandling for nogle kvinder. I teorien kan tidligere behandling stoppe udviklingen af ​​sygdommen, før den fører til indre skader eller potentielt irreversible ardannelser, som kan forårsage infertilitet. Mange forskere arbejder på mindre invasive tests for endometriose, siger Taylor, men Griffiths resultater har det største potentiale.

Samtidig fortsætter Griffith med at analysere det komplekse samspil mellem andre væv og organsystemer. I 2012, Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) og National Institutes of Health tildelt en gruppe på MIT og en anden på Harvard mere end 30 millioner dollars til at udvikle en mikroskalamodel af interaktioner mellem 10 forskellige organsystemer, herunder lever, tarm og lunger. Dette fysiom på en chip-projekt, som Griffith fungerer som både hovedforsker og koordinator for de mere end 50 involverede forskere, vil indeholde små samlinger af celler organiseret i tredimensionelle strukturer for at modellere hvert organ (selvom modellerne ikke nødvendigvis vil efterligne de virkelige organers strukturer). Med små rør til at forbinde de forskellige strukturer og pumper til at cirkulere et dyrkningsmedium, vil platformen tilbyde en ny måde at aflytte på krydstalen mellem fysiologiske systemer. Det vil give forskere mulighed for at studere, for eksempel, hvordan en forbindelse, der kommer ind i tarmen, rejser til leveren og metaboliseres der, kan påvirke andre organer.

Farmaceutiske virksomheder tester i øjeblikket potentielle lægemidler for toksicitet i humane celler, før de går videre til dyremodeller. Denne platform tilbyder et mellemtrin, der kan give dem mulighed for at opdage bivirkninger, før de udfører dyreforsøg, siger Griffith. Det kan også give indsigt, som dyremodeller ikke gør, da de involverede celler er mennesker. Arbejdet repræsenterer et forsøg på at bygge mere sofistikerede vævskulturmodeller og teste hypoteser om, hvordan tingene interagerer, når metabolitter, hormoner, vækstfaktorer og immunmolekyler bevæger sig fra et organ til det næste. Når du har højere niveauer af kompleksitet, siger hun, kan du altid få utilsigtede konsekvenser.

Denne mikrobearbejdede fluidiske plade bidrager med en væsentlig del af kredsløbssystemet i DARPA-fysiomet på et chipprojekt; det pumper væske gennem og mellem organundersystemerne i mikroskalaen.

I tidligere arbejde har Griffith designet en tredimensionel leverchip , der også kan bruges til at vurdere lægemiddeltoksicitet og nu produceres kommercielt af et britisk firma kaldet CN Bio Innovations . En modificeret version af den chip tjener som grundlag for leverkomponenten i DARPA-projektet. Griffith samarbejder også med MIT biologiske ingeniør Eric Alm for at påføre en rig blanding af bakterier på tarmkomponenten af ​​platformen. Det vil lade forskerne studere, hvordan lægemidlers styrke kan øges eller mindskes, hvis de bliver delvist metaboliseret eller ændret af tarmbakterier, før de går videre til leveren.

Det menneskelige fysiom på en chip vil omfatte en model endometrium, som vil give yderligere indsigt i, hvordan livmoderen normalt fungerer, og hvad der går galt i endometriose, siger Griffith. I kroppen sidder celler aldrig bare i deres egne medier i længere perioder, siger Teresa Woodruff, direktør for Women's Health Research Institute ved Northwestern University. Dette projekt skaber et mere levende og mere kinetisk system, tilføjer hun, som mere ligner den måde, celler oplever kredsløbssystemet på. Griffith og Woodruff samarbejder også om at skabe en chip til at modellere mere af det kvindelige reproduktive system, herunder æggestokkene og skeden. Til sidst håber de at replikere menstruationscyklussen på denne platform, hvilket giver yderligere indsigt i sygdom.

Det menneskelige fysiom på en chip integrerer Griffiths mangeårige arbejde med leveren med hendes nyere ønske om at erobre endometriose og andre lidelser, der plager kvinder. Hun er fast på, at hendes arbejde ikke skal ses som at skabe en lyserød ghetto: Jeg vil ikke gøre endometriose til et kvindeproblem, siger hun. Jeg vil gøre det til et MIT-problem. Men hendes ultimative budskab er også et af empowerment: Jeg vil gerne vise unge kvinder, at hvis du har et problem, kan du gå og blive ingeniør og løse det. I dette felt kan du få kontrol over problemer, som du i omverdenen ikke har kontrol over.

skjule