Den virtuelle celle

Da Harley McAdams var et par år genert af 60, blev han biolog. Han havde brugt to årtier af sit arbejdsliv som systemingeniør hos AT&T's Bell Laboratories og fire år hos Lockheed Missile and Space i Sunnyvale, Californien, hvor han arbejdede med datasystemarkitektur til militærsatellitter. I 1994 begyndte han imidlertid at deltage i biologiseminarer på Stanford University, hvor hans kone, Lucy Shapiro, var formand for afdelingen for udviklingsbiologi. McAdams fik sin åbenbaring, mens han lyttede til en fremtrædende genetiker beskrive det komplekse biologiske kredsløb, der tænder og slukker gener i gær. For de uindviede mindede diagrammet over dette system vagt om en plade spaghetti, med forskellige pile og stop og gå-skilte påsat. For McAdams lignede det intet andet end et elektrisk kredsløb med den slags feedback-sløjfer og regulerings- og kontrolmekanismer, der udgjorde kødet og kartoflerne i hans systemtekniske arbejde.

Efter foredraget, siger McAdams, lavede han og hans kone en aftale. Han ville lære hende boolsk algebra, computerkredsløbets matematiske logik, og til gengæld ville hun lære ham genetik. Og så brugte de det næste år, eller i det mindste nætterne og weekenderne på at uddanne hinanden, indtil den dag, hvor McAdams hævdede, at han kunne anvende reglerne for elektriske kredsløb - sammen med de computermodelleringsteknikker, som ingeniører typisk bruger til at analysere og designe sådanne kredsløb. -til et genetisk kredsløb. Ved at gøre det var McAdams i stand til at give en forståelse af, hvordan det genetiske system fungerede, som gik langt ud over, hvad biologer havde formået at opnå. På et tidspunkt gik han bare ud af Lockheed og begyndte at arbejde derhjemme, siger Shapiro. Jeg fik næsten et hjerteanfald.

I 2000 havde McAdams og Shapiro offentliggjort en banebrydende artikel i tidsskriftet Videnskab om anvendelse af systemteknik til biologi, og McAdams havde erhvervet sit eget biologiske laboratorium ved Stanford University School of Medicine og finansiering fra U.S. Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) til at forfølge biologisk forskning. Selv Shapiro begyndte at se sig selv og sit arbejde i et helt andet lys. Nu, hvis nogen spørger mig, hvad jeg laver til livets ophold, siger hun, jeg siger, at jeg er en biologisk systemingeniør.

Shapiro og McAdams kan betragtes som blandt de mere højtstående medlemmer af avantgarden af ​​en revolution inden for biologi, hvor det umiddelbare mål er at skabe computersimuleringer efter systemudvikling - af de regulerende mekanismer af gener og i sidste ende hele celler , væv og organer. Disse simuleringer vil give forskere mulighed for at lave biologieksperimenter i silico, billigt og bemærkelsesværdigt hurtigt. I sidste ende vil forskere bruge sådanne computersimuleringer til at identificere nye lægemiddelmål og til at designe og screene nye lægemidler, der vil føre til helt nye behandlinger - hvis ikke helbredelser. Det er bare en helt ny måde at lave biologi på, siger Jim Anderson, der leder et nyt program for at finansiere sådan forskning ved National Institutes of Health.

Konfrontere kompleksitet

I de seneste tre år er nye afdelinger og hele forskningsinstitutter blevet grundlagt for at forfølge i silicobiologi ved Stanford University, Caltech, Harvard University, University of California, Berkeley og University of Washington, for at nævne nogle få. Alle har det eksplicitte mål at forene biologer med fysikere, ingeniører, matematikere og dataloger for at skabe computersimuleringer, der undersøger de udestående problemer inden for biologi og medicin.

At fremtvinge denne i silico-revolution er flere uomgængelige fakta: For det første er sekventeringen af ​​et væld af komplette genomer - det menneskelige genom er det mest mediagene - og den medfølgende eksplosion i genomikteknologi. Som et resultat har forskere for første gang i historien, hvad der svarer til en genetisk deleliste for levende organismer fra bakterier til mennesker. Dette har igen frembragt et skift i vægt fra biologiens traditionelle fokus på intensiv analyse af de individuelle komponenter i komplekse biologiske systemer, som Whitehead Institutes biologer Eric Lander og Robert Weinberg for nylig beskrev det i Science - til et fokus på, hvordan disse komponenter arbejde sammen i netværk og hele cellulære systemer.

Hold det simpelt

Det punkt, som kemotaksefeltet nåede i begyndelsen af ​​1990'erne - hvor der endelig var nok eksperimentelle data til rådighed til at begynde at tænke på computersimuleringer - er nu nået af al biologi, siger Simon. I øjeblikket starter de fleste udøvere af in silico biologi med de enklest mulige celler og de enklest mulige systemer og håber på at arbejde videre derfra. Den vigtigste undtagelse fra denne regel er den håndfuld virksomheder, der for nylig er begyndt at markedsføre simuleringer af komplicerede sygdomsprocesser på organ- og celleniveau til medicinalvirksomheder (se In Silico, Inc.) . Men hovedparten af ​​arbejdet i akademiske forskningslaboratorier og bioteknologiske virksomheder har rettet sig mod relativt simple systemer, som bakteriel kemotaksi, eller særlige cellulære veje, der er blevet undersøgt i årtier, og som der allerede er indsamlet rigelige detaljerede oplysninger om.

Fra disse simple systemer håber in silico-biologer at identificere, hvad de har taget til at kalde moduler eller styremotiver, der er fælles for andre typer celler - eller endda for alle celler. Så kan forskere begynde at koble disse moduler sammen i stadig mere omfattende simuleringer, der begynder at tilnærme sig, hvad der sker i hele celler.

Man ser på en celle som sammensat af diskret cellulært maskineri, siger Ravi Iyengar, en biolog, der er blevet modelbygger ved Mount Sinai School of Medicine i New York. Man forstår dem én ad gangen og sætter det så til sidst sammen. Hvis vi vil drømme, kan vi sige, at vi til sidst skulle være i stand til at konstruere en simulering af en hel pattedyrcelle på denne måde. Vi har ikke viden til at gøre det nu. Men det kan lade sig gøre.

Dette er målet, hvor udfordrende det end er, et ambitiøst nyt projekt kendt som Alliance for Cellular Signaling og ledet af den nobelprisvindende biolog Alfred Gilman fra University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas (se The Proteomics Payoff, BØRN oktober 2001) . Alliancen håber på en dag at simulere alle signalvejene i to specifikke typer museceller - B-lymfocytter, som er en del af immunsystemet, og hjertemuskelcellerne kendt som hjertemyocytter. En sådan vej kan for eksempel bære et signal fra et hormon eller et toksin uden for cellen til cellens kerne, hvilket slår specifikke gener til eller fra. Vores langsigtede mål er at være i stand til at se strømmen af ​​information komme gennem cellens veje og se, hvordan disse veje styrer den flux, siger Gilman. Og det bliver i sidste ende en model for, hvad der sker inde i cellen.

For at opnå dette har Gilman og hans samarbejdspartnere fået hjælp fra 50 deltagende efterforskere, alle seniorforskere, og yderligere 300 forskere, som hver især er eksperter i specifikke molekyler involveret i stierne. De har rejst over 10 millioner dollars om året i finansiering for de næste 10 år og har fået plads til at bygge syv dedikerede laboratorier, hvor forskere vil arbejde på alle faser af projektet, fra at forberede og analysere celler til at bygge nyt maskineri til at lave det nødvendige målinger til selve modelleringen.

Gilman erkender, at planen er meget ambitiøs - en skør idé, siger han - men mener stadig, at de på kun fem år kan have en ret komplet stykliste over de to celler og vide en helvedes masse om den komplette ordbog over interaktioner mellem delene, og hvordan informationen flyder gennem cellerne. Han virker lige så stolt over at have formået at overbevise seks medicinalvirksomheder om at bidrage til alliancen. Vi lægger alle data ud [på et websted] i realtid til alles brug, siger han, og gør ingen krav på intellektuel ejendom. Det gør det særligt interessant, at vi får penge fra medicinalindustrien. Men hvis vi virkelig forstod signalsystemer grundigt, og hvis vi havde det, der svarer til et stykke af en virtuel celle i form af en kvantitativ model af alle signalsystemerne, ville det være en utrolig lægemiddelopdagelsesmotor og af stor værdi for industrien .

En hypotetisk måde, lægemiddelvirksomheder kan bruge inden for silicobiologi, siger NIH's Anderson, ville være at finde nye lægemiddelmål og maksimere effektiviteten af ​​lægemiddelkandidater ved at gøre det, der i jargonen er kendt som en følsomhedsanalyse. Faktisk ville forskerne simulere signalveje, der vides at føre til f.eks. kræft, når de går skævt. Så kunne simuleringen fortælle forskerne præcis, hvor et lægemiddelmolekyle kunne gribe ind for at have den maksimale effekt på de vildfarne veje.

Et andet projekt, der allerede er i gang i biotekvirksomheder, siger Anderson, er at skabe computersimuleringer af de biologiske systemer, som bakterier f.eks. bruger til at producere så bedst sælgende antibiotika som erythromycin. Antibiotika syntetiseres normalt af jordbakterier, og disse bruger ekstremt komplicerede biosyntetiske veje, som har været meget svære for os at knække, siger Anderson. Ethvert lægemiddelfirma vil gerne forbedre udbyttet af deres dyreste antibiotika ved at være i stand til bevidst at konstruere bakterierne til at gøre x, y og z og gøre det bedre. Så det, du vil gøre, er at simulere i silico de biologiske systemer, der regulerer og kontrollerer syntesen af ​​antibiotika i bakterierne. Så kan du lære, hvordan du modificerer bakterierne genetisk for at accentuere produktionen eller ændre egenskaberne af det særlige antibiotikum, du allerede laver.

Endnu mere ambitiøst, og måske endnu et årti eller mere i støbeskeen, er Digital Human Project, et åndssvagt nationalt initiativ, der netop nu tager form i finansieringsbureauer i Washington, DC. Ideen voksede ud af Defense Advanced Research Projects Agency, siger Shankar Sastry, tidligere leder af agenturets informationsteknologikontor og nu formand for afdelingen for elektroteknik og computervidenskab ved University of California, Berkeley. Det endelige mål, siger han, er en fuldt funktionel model af en hel menneskekrop fra intercellulært gennem vævsniveauet gennem organniveauet helt op til hele kroppens funktion.

En sådan model ville kræve mindst lige så meget indsats og samarbejde, som gik ind i Human Genome Project og kunne koste en milliard eller flere dollars om året at bygge. Det ville i sidste ende blive brugt til undervisning - ethvert universitet i dette land vil være i stand til at bringe anatomi og fysiologi til live, siger Sastry-og til farmaceutisk forskning. Hvis du har simuleringer, du kan stole på, siger Sastry, kan du prøve dit stof på simuleringen for at forstå alle dets komplekse interaktioner. DARPA forbereder sig nu på at bruge $80 til $100 millioner på programmer, der ville se de nødvendige teknologier til at gøre sådan et digitalt menneske til en virtuel virkelighed.

Mens in silico-revolutionen eksploderer gennem det biologiske samfund, er de, der allerede har fanget fejlen, overbeviste om, at alle før eller siden vil gøre det - i det mindste, siger biolog Tom Pollard fra Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, Californien, hvis de vil forstå, hvordan enhver biologi fungerer.

Mindre sikkert er dog, hvor hurtigt revolutionen vil betale sig. Den håndfuld kommercielle bestræbelser, der sælger simuleringer af væv, celler eller hele sygdomsprocesser, mener, at deres modeller allerede kan gavne farmaceutiske forskere ved at give dem, om ikke andet, en mere struktureret måde at tænke på de sygdomme, de angriber. Men tal med nok biologer, der blev modelbyggere eller ingeniører, der blev biologer, og du vil få estimater, der strækker sig fra et årti for en rimelig simulering af en simpel celle til et århundrede for en lige så nøjagtig simulering af et menneske fra det genetiske niveau på op.

Ind imellem antager diskussionerne om fremtiden for in silico-biologi en catch-22-lignende tone: computersimuleringerne vil være uundværlige værktøjer for alle, der virkelig ønsker at forstå den indre funktion af celler, væv og organer, men disse computersimuleringer er i gang at blive forkrøblet, indtil forskerne kan informere dem med en bedre forståelse af de celler, væv og organer, de studerer. Indtil da vil der ske fremskridt, da både forskere og simuleringer slår nye data og hypoteser frem og tilbage mellem dem og langsomt konvergerer med virkeligheden. Dette er ikke en kort vej til herlighed, siger Drew Endy, en civilingeniør, der blev biolog ved Berkeley, CA's Molecular Sciences Institute. Dette er en årtier lang indsats.

skjule