Det menneskelige genom, et årti senere

Den 13. juni 2010 New York Times kørte en forsidehistorie om hyping af genomics. Artiklen havde overskriften et årti senere, Gene Map Yields Few New Cures, og artiklen hævdede, at Human Genome Project, hvis resultater blev annonceret på en pressekonference i Det Hvide Hus i juni 2000 og offentliggjort i detaljer i februar 2001, endnu ikke havde leveret resultater. lover at finde de grundlæggende årsager til mange almindelige sygdomme. Genomet, hævdede historien, havde mere kompleksitet, end mange videnskabsmænd havde forestillet sig, hvilket gjorde det vanskeligt at isolere funktionerne af de tre milliarder DNA-enheder eller basepar, hvis sekvens projektet havde bestemt. Andre journalister og bloggere vejede hurtigt dystert over manglen på resultater fra projektet, som havde taget 13 år og 3 milliarder dollars at gennemføre.

Dækningen forargede Eric Lander, som var en af ​​lederne af Human Genome Project og nu leder Broad Institute, et førende biomedicinsk forskningscenter, der er et samarbejde mellem Harvard University og MIT. Jeg vil gerne se et citat, hvor jeg nogensinde hypede det, siger Lander. Jeg siger, at det kommer til at tage lang tid, og at næste skridt er at finde sygdomsgrundlaget, og så skal du lave stoffer. Jeg sagde, at dette vil hjælpe vores børns børn. At gå fra kimteorien om sygdom til antibiotika, der reddede folks liv, tog 60 år. Vi kan måske slå det. Men enhver, der troede i år 2000, at vi ville se kure i 2010, røg noget.

Denne historie var en del af vores januar 2011-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Lander citerer en lang række teknologiske fremskridt og videnskabelige indsigter, der er kommet i projektets kølvand. Prisen for sekventering af DNA er faldet fra hundredvis af millioner af dollars pr. person til blot tusinder. Antallet af enkelt-gen-aberrationer, der vides at forårsage sygdom - sygdomme, der uvægerligt er sjældne og følger et simpelt mendelsk arvemønster - er steget fra omkring 100 til næsten 3.000. Den voksende liste over almindelige sygdomme, der er blevet sporet til flere genetiske varianter, omfatter alt fra typer af blindhed til autoimmune sygdomme og metaboliske lidelser som diabetes. Undersøgelser har knyttet mere end 200 gener til kræft - næsten tre gange så mange, som man havde kendt til før.

Lander indrømmer, at mange træk ved det menneskelige genom først for nylig er kommet i klart fokus - træk, der tyder på, at det er mere et bevægeligt mål, end man tidligere har troet. Gener, der traditionelt beskrives som områder af DNA, der koder for proteiner, har selvfølgelig længe været et hovedfokus for forskere. Nylige undersøgelser har imidlertid understreget den ekstraordinære kraft af DNA-regioner, der ikke har koden for et protein i sig selv, men snarere kontrollerer tænd/sluk-knapperne, der styrer genekspression, eller i hvilket omfang dette protein faktisk produceres. En hel verden af ​​mikroRNA'er er flyttet til centrum på grund af deres evne til at dæmpe gener.

Det spæde område inden for epigenetik viser, hvordan to organismer med identiske genetiske sekvenser kan have forskellige karakteristika på grund af arvelige ikke-DNA-faktorer som methylgrupper, som er almindelige reaktive kemiske enheder, der ændrer genernes adfærd. Mange sygdomme er nu blevet forbundet med ekstra eller manglende kopier af gener, et fænomen kaldet kopi-nummer variation. Forskere er også mere opmærksomme på transposoner og andre mobile genetiske elementer, der kan forårsage mutationer, stikke sig selv inde i gener eller slette dem helt.

Ingen af ​​disse faktorer er nyopdaget, understreger Lander. Men i løbet af de sidste 10 år har funktioner, der engang blev betragtet som bitspillere, fået status som hovedrolleindehavere, og de har nu ofte fået lige så meget opmærksomhed som generne selv. Så faktisk indeholder genomet langt flere ubekvemme sandheder, end det blev antaget for ti år siden. Selve ideen om, hvad vi arver, og hvad vi giver videre, har ændret sig.

Alligevel er det højdepunktet af tåbelighed, hævder Lander, at antyde, at denne kompleksitet gør det sværere at udvikle diagnostik, behandlinger og helbredelser. Han giver eksemplet med nyere undersøgelser, der har knyttet næsten 100 gener til lipidmetabolisme. En af disse, som har en lille effekt i sig selv, er målet for de statiner, som mange mennesker tager for at sænke kolesterol. At snesevis af gener er involveret i et problem, betyder altså ikke, at du har brug for snesevis af stoffer for at angribe det; snarere, siger han, afslører det, at der er snesevis af måder at gribe ind på. Al biologisk videnskab arbejder ved at samle kompleksiteten og erkende, at den er en del af et begrænset repertoire af begivenheder, siger han. Det spændende ved genomet er, at det har givet os det store billede og givet os mulighed for at se enkelheden.

Den største udfordring i dag er at katalogisere og bringe orden i det, der ofte ligner kaos - en opgave, der næppe er overraskende for dem, der har arbejdet på genomet i årevis. Som Marc Vidal, en genetiker ved Dana-Farber Cancer Institute i Boston, siger: Fra midten af ​​1990'erne var der en stærk følelse af, at det ikke ville være nok at sekventere genomet.

GENVEJE
Den øgede forståelse af det menneskelige genom er i høj grad drevet af hurtige fremskridt inden for teknologi. Og det mest dybtgående fremskridt har været i omkostningerne og hastigheden af ​​sekventering. Omkostningerne faldt med en faktor 10 hvert år i de sidste fem til seks år, så det er et virkeligt forbløffende eksponentielt fald sammenlignet med computerindustrien, siger genetiker George Church fra Harvard University, som hjalp med at udvikle mange vigtige sekventeringsteknologier.

Selv med de teknologiske fremskridt koster det dog stadig i nærheden af ​​20.000 dollars at sekventere et komplet menneskeligt genom - meget mindre end 3 milliarder dollars, men stadig en høj pris. Og feltets hovedstrategi for at forbinde genetisk sammensætning med observerbare egenskaber - genotype til fænotype - er at sammenligne et stort antal individer i håb om at identificere de forskelle, der kan forklare, for eksempel, hvorfor en gruppe udvikler skizofreni og en anden ikke gør.

I løbet af det sidste årti blev genomomspændende associationsstudier, som screener mange individer for at identificere genetiske variationer, der deles af mennesker med en bestemt sygdom, standardteknikken til at sammenligne DNA fra store grupper af mennesker uden behov for komplette sekvenser. Disse undersøgelser har fået intens granskning: de var i fokus for New York Times artiklen Landers angrebet og af mange kritikker i den videnskabelige litteratur.

Den første runde af disse undersøgelser forsøgte at opdage sygdomsgener ved at fokusere på mutationer, der involverede variationer i et enkelt DNA-basepar - mutationer, der var relativt almindelige og påvirkede mere end 5 procent af befolkningen. Tanken er, at disse almindelige varianter, kaldet single-nucleotide polymorphisms (SNP'er), har en tendens til at forekomme i visse mønstre i genomet og blive videregivet sammen. De tjener således som markører for omgivende DNA: mennesker, der deler sæt af SNP'er, som er kendt som haplotypeblokke, skulle vise sig at dele de samme versioner af specifikke gener. En undersøgelse kaldet HapMap-projektet, som så på mere end 200 mennesker fra fire forskellige populationer, etablerede et katalog over menneskelig variation, som forskerne håbede ville gøre det muligt for genom-dækkende associationsstudier at finde alt fra genetiske faktorer, der gør folk syge til evolutionære træk i populationer . Forbindelserne mellem specifikke haplotyper og egenskaber pegede ikke på genetiske årsager, men fremhævede små regioner på kromosomer - regioner, der mentes at indeholde svarene.

Men det viste sig, som genetiker David Goldstein fra Duke University hævdede i en kritik offentliggjort i udgaven af ​​23. april 2009. New England Journal of Medicine , at den almindelige variation er meget mindre fænotypisk end forventet. En undersøgelse af højden, bemærkede Goldstein, havde fundet 20 varianter, der tilsammen kun forklarede omkring 3 procent af variationen fundet hos mennesker. Den slags resultater har fået nogle forskere til at klø sig i hovedet over manglende arvelighed og det mørke stof i genomet. Goldstein hævdede, at et nøgleproblem ved at bruge associeringsundersøgelser i hele genomet til at søge efter sygdommens genetiske rødder er, at mange almindelige sygdomme kan tilskrives en række sjældne varianter snarere end nogle få almindelige. Han begrundede også, at disse undersøgelser vil have ringe relevans i tilfælde, hvor et stort antal gener hver især yder et lille bidrag til en sygdom, fordi genetik peger på ingenting, hvis de peger på alt.

Et essay i Celle et år senere af Mary-Claire King og Jon McClellan fra University of Washington i Seattle affyrede endnu en salve mod de genom-dækkende foreningsstudier. De var enige med Goldstein om sjældne varianters rolle i sygdom, og de argumenterede yderligere for, at den samme mutation kan forårsage forskellige sygdomme hos forskellige mennesker, mens forskellige mutationer alle kan forårsage den samme sygdom. Desuden skrev de, at hvis en mutation er så sjælden, at den kun findes hos nogle få individer og deres nærmeste familier, vil en analyse af tusindvis af ubeslægtede mennesker gå glip af sygdommens genetiske rødder. De konkluderede, at antallet af genetiske veje til sygdom er langt større end tidligere anerkendt.

Sådan kritik går glip af pointen, ifølge genetiker David Altshuler fra Massachusetts General Hospital i Boston, der siger, at angrebene på genom-dækkende associationsstudier ignorerer rigelige beviser for, at disse undersøgelser har afsløret vigtige forbindelser til sygdom. Nogle undersøgelser, der forsøgte at binde almindelige varianter til fælles træk, fandt meget svage sammenhænge, ​​indrømmer han, men han peger på flere, der afslørede relativt store genetiske faktorer i diabetes, hjertesygdomme hos sydasiater, nyresvigt hos afroamerikanere og seglcelle anæmi hos europæere, blandt andre sygdomme.

Altshuler erkender, at associationsstudier på hele genomet har deres mangler, men han siger, at i betragtning af omkostningerne ved sekventering har denne genvej været en stor velsignelse for videnskaben. Om 10, 20 år, vil du putte en dråbe blod i en maskine og få en perfekt sekvens, og det er alt, hvad du gør? Ja, siger han. I 2010, er det alt, du skal gøre? Ikke medmindre du er stiv. Det koster meget mere at sekvensere.

Selv den komplette DNA-sekvens samlet af Human Genome Project havde en kritisk begrænsning: hvert individ rummer meget mere variation, end det opdagede. Vi har et diploid genom, med ét kromosom arvet fra hver af vores forældre. Således har vi to kopier hver af 23 forskellige kromosomer, men Human Genome Project sekventerede simpelthen 23 kromosomer - et sammensat sæt samlet af flere individer. I 2007 arbejdede Craig Venter, som ledede en privat sekventeringsindsats, der var en førende konkurrent til Human Genome Project, sammen med Stephen Scherer, en medicinsk genetiker på Hospital for Sick Children i Toronto, for at sekventere sit komplette diploide genom og fandt mere end fire millioner forskelle mellem de kromosomer, han har arvet fra sin mor og sin far. Ekstrapolering fra dette fund tydede på, at mængden af ​​variation mellem mennesker ikke var 0,1 procent, som Human Genome Project havde estimeret, men mere som 0,5 procent. For alle undersøgelser bør man se på genomet i en diploid sammenhæng, siger Scherer. Det er der, vi skal hen.

CELLEN
I løbet af det sidste årti har forskere kortlagt mange nuancerede træk ved genomet, og de finjusterer nu sekventeringsmetoder og andre teknologier, der vil udvide deres forståelse af det genomiske landskab. Men i det store og hele er drømmen om at anvende den viden til gavn for menneskers sundhed fortsat netop det. At finde brugbar medicinsk information midt i den enorme mængde genomiske data er en enorm udfordring.

En række forskellige skemaer forsøger nu at give mening i disse bjerge af data, med det formål at katalogisere alle proteiner (proteomet), RNA-molekyler (transkriptomet), metabolitter (metabolomet) og interaktioner (interaktomet). Men nogle forskere hævder, at det er afgørende at sætte denne enorme samling af data i biologisk sammenhæng. Sydney Brenner, en videnskabsmand ved Salk Institute for Biological Studies i La Jolla, Californien, og University of Cambridge i England, har en særlig hård holdning. Denne 'omiske' videnskab har korrumperet os, siger Brenner, der vandt en Nobelpris i 2002 for at lede et projekt, der fire år tidligere afsluttede den første hele sekvens af en flercellet organisme, ormen Caenorhabditis elegans . Det har skabt ideen om, at hvis man bare samler en masse data, så går det hele.

Brenner hævder, at det organiserende princip for at tænke på genomet kan findes i cellen, livets grundlæggende enhed. I et essay, han offentliggjorde i 12. januar 2010, udgave af Philosophical Transactions of the Royal Society B , skitserede Brenner et projekt kaldet CellMap, som ville katalogisere hver type celle i kroppen og detaljere, hvordan forskellige genetiske regioner (ikke gener) opfører sig i hvert cellulært miljø. Han sammenlignede det med et bykort, der identificerer hvert hus, de mennesker, der bor inde i det, og interaktionerne i og mellem husene. Jeg synes, vi skal lave genetik, ikke genomik, siger Brenner. Når du laver genetik, fokuserer du på funktion. Når du laver genomik, er det kun bogstaver og tal. Ingen bekymrer sig om forbindelserne.

En cellecentreret tilgang er kun én mulig vej til at forstå genomiske data. Men overbevisningen om, at DNA-sekvenser og anden genetisk information ikke vil være medicinsk nyttig, før de er bedre forbundet med biologi, er almindelig blandt videnskabsmænd. I stedet for at starte med DNA og håbe på at fastslå, hvordan det fører til komplekse sygdomme, siger de, at fokus skal være på patienterne, og hvad der biologisk set er gået galt; så kan forskere forsøge at forstå den underliggende genetik. Lad os starte med patienten og arbejde baglæns, siger Altshuler. Noget, der dybt har formindsket den biomedicinske virkning af [genomisk] arbejde, er den ubestridte tro på, at alt kan læres i reduktionistiske tilgange og modelsystemer. Vi har brug for dem, men vi har brug for betydelige investeringer i at studere mennesket.

Harvards kirke er enig i, at der ikke er gjort nok for at koble genomiske data til observerbare egenskaber. I 2004 lancerede han et personligt genomprojekt, der i sidste ende har til formål at sekventere DNA'et fra 100.000 mennesker, som frivilligt deler deres lægejournaler og fakta om deres livsstil. Uden den information er det problematisk at forstå, hvordan et individs DNA-sekvens forårsager eller er forbundet med sygdomme, siger Church: Det er en barriere for fortolkning. Det ender med at oversimplificere, hvad der må være et af de mest komplicerede biologiske problemer - hvordan mennesker fungerer.

Da udfordringen har været skræmmende at afdække det genetiske grundlag for sygdomme, siger Altshuler, at der er gjort store fremskridt i løbet af det sidste årti. Tiden med kortlægning af gener for sygdomme vil være forbi meget snart, forudser han. Jeg er ikke sikker på, om det bliver fem år eller 10 år - og jeg mener ikke, at vi vil forklare al arveligheden. Men når vi har sekventeret hundrede tusinde mennesker eller en million, ved vi, hvad der er at vide.

Et årti efter afslutningen af ​​Human Genome Project finder forskerne stadig fundamentale overraskelser i den måde, vi arver sygdomme på (se Genomets mørke stof ) . Alligevel, på trods af de ukendte, begynder forskere at bruge genomdata til at optrevle et af medicinens største mysterier: hvordan og hvorfor en celle bliver kræftfremkaldende (se Kræftens genom ) . Gabet mellem løftet om Human Genome Project og realiseringen af ​​dette løfte i klinikken vil helt sikkert indsnævres, efterhånden som forskerne opdager de komplekse og subtile detaljer i det genomiske landskab og de forhold, der former det. At det tager tid burde ikke komme som nogen overraskelse. Som Lander siger, når folk siger, at genomet er så meget mere kompliceret, end vi troede, skal du træde tilbage og sige: 'Hvor enkelt troede du, det ville være?'

Jon Cohen er en forfatter og videnskabsjournalist baseret i San Diego. Hans seneste bog er Næsten chimpanse: Søger efter, hvad der gør os til mennesker, i regnskove, laboratorier, helligdomme og zoologiske haver.

skjule