Det virtuelle hjerte

Den 70-årige patient på Auckland Hospital i New Zealand havde mistænkeligt lavt blodtryk. Lægerne var lamslåede. Men de havde et usædvanligt eksperimentelt værktøj til deres rådighed: et unikt computerprogram, der analyserer en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning, måler bevægelsen af ​​en patients hjerte og sammenligner den med bevægelsen af ​​et sundt virtuelt hjerte, der ikke er konstrueret af blod og væv. men fra matematiske ligninger. Analysen gav klinikkens eksperter den rygende pistol: En del af hjertet snoede sig i et mønster, der ofte var forbundet med en delvist blokeret klap, som ubehandlet sandsynligvis ville dræbe patienten inden for tre år.

For at diagnosticere denne lidelse skal kirurger normalt åbne patientens bryst. Men softwaren havde nøjagtigt identificeret problemet på omkring 15 minutter. Det hjælper med at påpege, hvor hjertevæggen muligvis svigter, siger Peter Hunter, bioingeniør fra University of Auckland, hvis team udviklede softwaren i samarbejde med det tyske firma Siemens.

Denne historie var en del af vores marts 2004-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

MR-analyseprogrammet er blot en af ​​et hurtigt voksende antal medicinske applikationer, der opstår fra en ambitiøs global indsats kendt som cardiome-projektet. Målet med denne multilab-bestræbelse er at bygge et virtuelt hjerte: en computermodel, der nøjagtigt afbilder alt fra en enkelt hjertecelle op til hele organet, fra de sammenvævede elektrokemiske aktiviteter af millioner af celler til den delikat synkroniserede pumpning af blod. Modellen skulle endda kunne lide af de blokerede arterier, svækkede muskler og uregelmæssige elektriske rytmer, der karakteriserer hjertesygdomme.

Medicinske forskere har arbejdet på computermodeller af hjertet i årtier. Men takket være eksponentielle spring i tilgængelig computerkraft, hurtige fremskridt med at beskrive de præcise og komplekse detaljer om, hvordan hjertet faktisk fungerer, og udformningen af ​​matematiske repræsentationer af disse detaljer, begynder stadig mere naturtro modeller af hjertet at give reelle sundhedsudbytter. Indsigt fra det virtuelle hjerteprojekt fører til nye tilgange til diagnose, kirurgi og lægemiddelopdagelse med potentiale til at forbedre eller endda redde livet for de mere end 13 millioner mennesker i USA alene, som lider af lidelser lige fra hjertet angreb forårsaget af tilstoppede kranspulsårer til potentielt dødelige unormale hjerteslag udløst af sjældne genetiske mutationer. Vi kan gøre et godt stykke arbejde nu med at modellere på en computer, hvad der sker med hjerteceller ved hjertesvigt, og forudsige, hvordan en hjertesammentrækning vil reagere på et lægemiddel eller anden stimulus, siger Andrew McCulloch fra University of California, San Diego, en førende forsker på området. Det giver os mulighed for at besvare en masse eksperimentelle og kliniske spørgsmål.

Det virtuelle hjerte er et igangværende arbejde, der endnu ikke efterligner mange af de indviklede og stadig mystiske genetiske, cellulære og mekaniske processer, der finder sted i rigtige hjerter. Ikke desto mindre, efterhånden som projektets computermodeller forbedres i løbet af de næste mange år, kan de revolutionere diagnosticering og behandling af hjertesygdomme ved at kaste nyt lys over organets komplekse funktion og tjene som værktøjer til hurtigt og billigt at teste lægemidler, diagnostiske apparater, og kirurgiske behandlinger, der stadig er for risikable til at prøve på mennesker.

I et hjerteslag

Selvom det virtuelle hjerte-projekt er af globalt omfang og ikke har noget officielt hovedkvarter, er der bred enighed om, at dets frontlinje ligger ud over University of Oxfords gamle, statelige colleges i en trist, moderne bygning, der ser malplaceret ud blandt sine krenelerede naboer . Her, i en fire-etagers fløj dedikeret til hjertevidenskab, er et forskningscenter lige så ukarakteristisk for sine omgivelser. I stedet for borde, mikroskoper og celleflasker i rustfrit stål, er denne beskedne suite af kontorer spækket med computerarbejdsstationer, hvis skærme er fyldt med strenge af softwarekode. Dette er domænet for Denis Noble, en mand, der er krediteret for næsten på egen hånd at skabe feltet for hjertemodellering for næsten 45 år siden. I disse dage er Noble, leder af Oxford's Cardiac Electrophysiology Group, let at få øje på blandt kandidatstuderende og postdocs: han er en mager 67, han er den mest hipp klædte og ser også ud til at have en solid kant i energi, mens han strejfer blandt teammedlemmer, hvis arbejde spænder fra hard-core computerprogrammering til grundlæggende vævsdissektion. Hjertemodellering, siger Noble, kombinerer nødvendigvis talenterne hos forskere, som ellers aldrig ville komme i kontakt. Det er en ny form for biologisk videnskab, siger han. At være meget samarbejdsvillig er afgørende.

På en måde begyndte kardiomeprojektet i 1960, da Noble kom med et sæt ligninger, der beskriver, hvordan hjertecellers elektriske aktivitet i høj grad styres af strømmen af ​​kaliumioner gennem deres membraner, hvilket fører til aktivitetsbølger, der spredes gennem naboceller og i sidste ende genererer hjertets koordinerede slag. Mens ideen om at beskrive fysiologisk aktivitet i form af matematiske ligninger virkede banebrydende på det tidspunkt, fremstår Nobles originale model næsten særegen sammenlignet med dem, hans laboratorium arbejder med nu uhyrlige formler med 23 variabler, der tegner sig for 12 forskellige typer af cellulære ionstrømme. Knusede på en computer laver disse modeller en millisekund for millisekund simulering af en hjertecelles aktivitet.

Men at modellere en enkelt hjertecelle kommer dig kun så langt. At hjælpe patienter diagnosticeret med sygdomme fra forhøjet blodtryk til kongestiv hjertesvigt kræver en model af hele organet. Indtast Peter Hunter, en tidligere Oxford-kollega til Noble's. Hvor Noble arbejder på individuelle celler, har Hunter påtaget sig opgaven med at modellere hjertets storstilede struktur og mekanik - det vil sige selve hjertemusklens slag. Da Noble besøgte Auckland i 1991, fandt han, at Hunters gruppe lavede ultrapræcise målinger af hjerter udvundet fra hunde. Disse mennesker barberede et bevaret hjerte en brøkdel af en millimeter ad gangen, som gammeldags anatomer, husker Noble. Hunters hensigt var at bygge en model, der skulle bygge bro mellem hjertevidenskaben på celleniveau og hele organets struktur og funktion. Med andre ord ville han kortlægge præcis, hvordan alle disse ionstrømme i hjerteceller slog sig sammen for at skabe et hjerteslag, og især hvor det gik galt i syge hjerter.

I dag er indsatsen fra Hunters og Nobles laboratorier blevet kombineret til helhjertede modeller, hvis adfærd afspejler de uafhængigt beregnede aktiviteter af op til 12 millioner virtuelle hjerteceller. Et rigtigt hjerte har tættere på en milliard celler, men selv nutidens hurtigste supercomputere kan ikke spore så mange celler inden for rimelig tid. Som det er, er nogle af Auckland-modellerne - som repræsenterer menneske-, hunde-, grise-, marsvin- og mushjerter - så komplekse, at det tager otte timer eller mere af en supercomputers tid at køre gennem et enkelt hjerteslag. Forklarer Hunter, Modellerne viser, hvordan elektrisk aktivitet opstår på celleniveau, hvordan aktiveringsbølgen spredes til andre celler, hvordan den elektriske bølge omdannes til mekanisk sammentrækning af hjertevæggen, hvordan de kontraherende vægge får blodet til at strømme gennem hjertet, og hvordan energien fordeles gennem hele systemet.

På trods af kompleksiteten af ​​disse modeller manglede der stadig et element: gener. Det viser sig, at gener spiller en enorm rolle ved hjertesygdomme; arven af ​​et enkelt uheldigt gen kan øge chancerne for tidlig død fra et langskud til en næsten sikkerhed. Selv gener, der normalt ikke forårsager hjerteproblemer, kan gøre det, når de tændes eller slukkes eller beskadiges af miljøpåvirkninger, såsom cigaretrøg eller stress. For at gøre tingene endnu mere komplicerede kan hjertesygdom i sig selv påvirke hjertegener på måder, der fremskynder lidelsen eller forårsager nye komplikationer. For nøjagtigt at modellere sygdom i et hjerte, skal forskere redegøre for disse genetiske faktorer.

I samarbejde med UC San Diego-kolleger bruger McCulloch gensplejsede mus til at identificere gener, der spiller en rolle i hjertesygdomme. Han bruger så denne information til at ændre virtuelle hjertemodeller. McCullochs laboratorium bruger mus med ændringer i et enkelt gen, der gør det enten konstant aktivt eller konstant inaktivt. Disse ændrede mus undersøges derefter for forskelle i hjertefunktion og modtagelighed for hjertesygdomme; sådanne forskelle kan generelt tilskrives det ændrede gen. Hvis en mus, der har fået gjort et bestemt gen konstant aktivt, udvikler for eksempel hjertesygdomme i en usædvanlig tidlig alder, så kan computermodellen justeres, så at tænde for det gen i det virtuelle hjerte vil udløse sygdomsprocesser. Sådanne ændringer kan være afgørende for at gøre modellerne mere realistiske. Hvis det virtuelle hjerte bruges til at undersøge et lægemiddel, der er designet til at forhindre opståen af ​​hjertesvigt efter et hjerteanfald, for eksempel, så har det en bedre chance for at forudsige, hvor godt lægemidlet vil virke, hvis det inkluderer de genetiske processer, som lægemidlet kan indflydelse.

Det virtuelle hjerte er bygget op af individuelle cellers og geners funktion og præsenterer et levende billede af det vitale organ. Men er det realistisk? Modellerne giver, hvad der i det væsentlige er forudsigelser af, hvordan et rigtigt hjerte ville opføre sig, og forskere har brug for måder at sikre nøjagtigheden af ​​disse forudsigelser. Chris Johnson, en computerforsker, der leder Scientific and Computing Imaging Institute ved University of Utah i Salt Lake City, har skabt én løsning: en måde at måle modellerne mod data fra levende frivillige.

Det vigtigste værktøj til at måle hjertets elektriske aktivitet, et elektrokardiogram, der tager aflæsninger fra 12 elektriske ledninger, giver kun en relativt grov analyse. Men en jakke udviklet ved Cardiovascular Research and Training Institute i Utah, der beskæftiger 192 leads, sammen med en standard MR-scanning, giver Johnson et meget mere komplet billede. For at oversætte jakkens målinger og MR-data til et detaljeret billede af hjertets elektriske aktivitet tager Johnson først i betragtning, hvordan knogler, blod, fedt og muskler forvrænger et signal, der går fra et bestemt punkt på hjertet til et bestemt punkt på hjertet. hud. Han kan derefter udlede et elektrisk kort over hjertet på et hvilket som helst tidspunkt. Vi tager spændinger udefra og bestemmer, hvad de ville være på overfladen af ​​hjertet, siger han. Dette giver modelbyggere mulighed for at bestemme, om deres millisekund-for-millisekunde forudsigelser af hjertets elektriske aktivitet er nøjagtige - og at finjustere deres beregninger for at bringe dem tættere på virkeligheden.

Johnsons modeller og elektrodejakken er også i eksperimentel brug for at hjælpe kardiologer med at opdage hjertesygdomme. Mens elektrokardiogrammer af hjerter med potentielt fatale arterieblokeringer ofte ser helt normale ud for alle undtagen de mest ekspertøjne, genererer det jakkebaserede system næsten MR-lignende billeder, der kan afsløre blokeringer og andre defekter med så skarp klarhed, at selv en lægmand kan få øje på dem . Johnsons team har også skabt software, der gør det muligt at se simulationerne i 3-D med specielle stereoskopiske briller. Det forbedrede syn kunne for eksempel give læger mulighed for at påbegynde lægemiddelbehandling eller udføre arterie-clearing angioplastik tidligere, end de ellers ville, hvilket kunne hjælpe med at forhindre hjerteanfald eller undgå behovet for mere invasiv koronar bypass-operation.

Virtuel dig

Det virtuelle hjerte er på mange måder blevet levende i løbet af de sidste dusin år. Men der er stadig lang vej igen. Vi kan modellere et hjerteslag over en periode på 10 minutter, siger McCulloch. Men vi kan endnu ikke modellere den naturlige udvikling af sygdommen - hvordan en hjertecelle gradvist fortsætter fra normal til skadet til svigtet. En barriere: Selvom hundredvis af forskere rundt om i verden udtømmende dechifrerer hjertets funktion, er de fleste biologer ikke blevet trænet til at indsamle og præsentere data på en streng, kvantitativ måde, der kan indgå i de matematiske formler, der bruges til at bygge computermodeller. Når man taler med dem om at beskrive deres resultater som formler, bliver nogle af dem meget slukkede, siger Paul Herrling, leder af virksomhedsforskning hos medicinalproducenten Novartis.

Alligevel yder kardiomet allerede bidrag til medicin, og et af dets største kan være et værktøj til at hjælpe forskere med at opdage bedre hjertemedicin. Novartis bruger for det første allerede cardiom-modeller til at udvikle lægemidler ved at programmere de ændringer, som en forbindelse er blevet observeret at lave i en hjertecelle, og derefter lade modellen projektere, hvordan disse ændringer vil påvirke hjerterytmen og blodgennemstrømningen. Vi har været i stand til at forudsige, hvilke ionkanaler i hjerteceller, der skal justeres med lægemidler for at reducere arytmier, såsom dem, der findes hos patienter, der har haft hjerteanfald, siger Herrling. Han understreger, at kardiomet har brug for en hel del yderligere udvikling, før det er i stand til at give detaljerede, fuldstændige, nøjagtige forudsigelser af, hvordan hjertet vil reagere på en lang række potentielle lægemidler. Men vi har fået et tilstrækkeligt antal elementer samlet til at give en god start, siger han. Det fortæller mig, at det er umagen værd at forfølge modellerne, selvom de ikke er perfekte endnu.

De virtuelle hjerter fremmer også kirurgiske terapier. For eksempel lider omkring fem millioner amerikanere af kongestiv hjertesvigt, og en relativt ny behandling, der vinder popularitet, involverer implantering af to pacemakere i patienter for at modvirke de unormale hjerterytmer, der er typiske for sygdommen. Men læger kan have problemer med at bestemme rækkefølgen af ​​elektrisk stimulering, der bedst sikrer et stærkere hjerteslag. Så McCulloch har tilpasset en af ​​sine modeller til at simulere et sygt hjerte med to pacemakere, hvilket giver ham mulighed for at eksperimentere på en computer for at finde den rigtige placering og timing for de to stød. Der er stor interesse for arbejdet fra pacemakerfirmaer, siger han.

Hvor spændende disse tidlige ansøgninger end er, så har modelbyggere langt større ambitioner. I sidste ende, håber biologer og læger, at modelforskning vil give liv til en hel virtuel patient med et komplet sæt af simulerede organer. Det ville for eksempel gøre det muligt at studere, hvordan et eksperimentelt hjertelægemiddel påvirker nyrerne, eller identificere de langsigtede virkninger af en kost med højt fedtindhold inden for uger, i stedet for at følge menneskelige frivillige i årevis. Hunter tager et lille skridt mod dette høje mål og hjælper med at overvåge udviklingen af ​​et åbent-standard programmeringssprog kaldet CellML, baseret på XML, websideudviklingssproget. I løbet af de næste to eller tre årtier vil CellML og andre sådanne standardiserede værktøjer give modelbyggere verden over et fælles sprog og muliggøre integration af kardioomarbejdet med beregningsmodeller for andre organer. Vi spørger alle os selv, hvilken slags infrastruktur vi har brug for for at sikre, at vores arbejde kan udvides og udvides til andre applikationer på andre niveauer, siger Johnson. Vi ønsker ikke, at kardiomet skal være en enkeltstående.

Bygningen af ​​modellering fører til en lovende afvejning: Jo bedre vi bliver til at skabe virtuel hjertesygdom, jo ​​mindre ser vi af den virkelige variation.

Virtuelle hjerter i drift
SELSKAB	ANSØGNING
Artesisk Terapeutik (Gaithersburg, MD)	Hjertemodeller til støtte for udvikling af lægemidler
Immersion Medical (Gaithersburg, MD)	Helhjertede modeller til træning af kirurger
Insilicomed (La Jolla, Californien)	Helhjertede modeller til design af medicinsk udstyr
Predix Pharmaceuticals (Woburn, MA)	Hjertecelle- og vævsmodeller til lægemiddelopdagelse

skjule