DNA-baseret molekylær databehandling vil bane vejen for programmerbare piller

Billede af piller Rawpixel | Unsplash

Forskere har længe vidst, at levende celler bruger et komplekst system af signaler til at fornemme deres miljø og til at overføre denne information internt og til deres naboer. Specifikke signalmolekyler, deres koncentration og den måde, hvorpå dette ændrer sig over tid, er nogle af de faktorer, der indgår i dette system.

Selvom det i princippet er enkelt, viser systemet sig at være ekstraordinært kraftfuldt og komplekst. Derfor er det svært at afkode det. Et problem er vanskeligheden ved at få øje på signalmolekylerne og måle den måde, deres koncentration ændres på.

For eksempel, når gammastråling beskadiger pattedyrsceller, udløser det frigivelsen af ​​et protein kaldet nuklear p53. Dette frigives i mange hurtige impulser, et signal, der får cellen til at sætte driften på pause for at tjekke for skade (en proces kaldet cellecyklusstandsning).

UV-stråling forårsager dog en længere enkelt puls, som straks udløser celledød. Men den samlede mængde af frigivet p53 kan være den samme i begge tilfælde.

Moderne molekylære sensorer kan ikke se denne forskel. Det er lidt som at lytte til et radioprogram med en morse-modtager - du kan se, om senderen virker, men ikke hvad den udsender.

Så biologer har desperat brug for en bedre måde at måle disse molekylære signaler på.

Indtast Jackson O'Brien og Arvind Murugan på University of Chicago. Disse fyre har udviklet en måde at måle ændringer i molekylære signaler ved hjælp af en kraftfuld form for molekylær beregning. De siger, at deres tilgang skaber byggestenene til en ny måde at studere og udnytte cellesignalering på: Vores arbejde lægger grundlaget for tidsmæssig mønstergenkendelse gennem analog molekylær beregning.

Den nye teknologi bag O'Brien og Murugans arbejde er en form for DNA-beregning, som syntetiske biologer har store forhåbninger til. Processen er baseret på den måde, hvorpå et stykke enkeltstrenget DNA kan fortrænge et andet i et dobbeltstrenget DNA, en teknik der kan styres præcist ved hjælp af veludviklede værktøjer

Disse værktøjer kan præcist kontrollere hastigheden og reversibiliteten af ​​disse forskydningsstrengreaktioner over mange størrelsesordener. Så dette skaber switch-lignende adfærd - reaktionen er enten tændt og slukket. Og at kombinere flere forskellige switche gør logiske operationer mulige.

Det baner til gengæld vejen for alle slags beregningsopgaver. Forskere har vist, hvordan forskydningsstrengsreaktioner kan udføre komplekse beregninger og endda efterligne opførselen af ​​dyb-læringsnetværk.

O'Brien og Murugans bidrag er at skitsere DNA-kredsløbet, der kan fornemme tilstedeværelsen af ​​specifikke signaler og den måde, de ændrer sig over tid.

Pulserende signaler varierer på flere måder. Perioden med pulser - intervallet mellem dem - kan ændre sig. Længden af ​​hver puls kan variere - pulser med samme periode kan for eksempel være korte eller lange. Dette er kendt som arbejdsbrøken - den brøkdel af tiden pulsen er på. Og selvfølgelig kan antallet af pulser ændre sig.

Det er vigtigt, at den samlede mængde signal kan være den samme, selv når perioden, arbejdsbrøken og antallet af impulser varierer voldsomt.

Det nye arbejde er at designe det molekylære maskineri, der kan måle hver af disse funktioner individuelt og uafhængigt. Vi demonstrerer dekoderen for hver af disse tidsmæssige træk, en ad gangen, siger O'Brien og Murugan.

Og resultaterne ser lovende ud. Forskerne har simuleret adfærden af ​​deres kredsløb og siger, at de fungerer godt: Vi demonstrerer vores designprincipper ved hjælp af abstrakte kemiske reaktionsnetværk og med eksplicitte simuleringer af DNA-strengsforskydningsreaktioner.

Der er selvfølgelig udfordringer forude. Kredsløbene kan lede efter forudbestemte ændringer i molekylære signaler, men mere fleksibilitet ville være nyttig. Det ville være interessant at udvikle molekylære kredsløb, der kan lære relevante tidsmæssige egenskaber dynamisk som i maskinlæringstilgange, foreslår forskerne.

Og kredsløbet måler endnu ikke ændringer i signalets amplitude, hvilket kan være en anden vigtig funktion.

Ud over det er næste trin at bygge dette kredsløb og omsætte det i praksis. Det er selvfølgelig en vedvarende udfordring for syntetiske biologer generelt. Tidligere succeser ser ud til at vise, at forskere med færdigheder, der spænder over våd/tør laboratorieopdelingen, har de største succeser, fordi de kan bevæge sig hurtigt for at teste nye ideer.

Belønningen skal være enorm. O'Brien og Murugan spekulerer i, at deres molekylære computer kan have dramatiske anvendelser. De forestiller sig en DNA-origami-pille, der kun giver medicin, når den modtager et bestemt mønster af signaler.

For eksempel udløser en celles inflammatoriske respons og dens adaptive immunrespons forskellige signalmønstre af transkriptionsfaktoren NFkB. En pille kunne programmeres til at genkende kun én af disse og frigive dens nyttelast i overensstemmelse hermed.

Det kan være et stykke væk. Ikke desto mindre er DNA-fortrængningsstrenglogik en spændende teknologi med et enormt potentiale.

Ref: arxiv.org/abs/1810.02883 : Temporal mønstergenkendelse gennem analog molekylær beregning

skjule