211service.com
Drug Discovery med Computational Chemistry
De fleste medicinalvirksomheder bruger software til at modellere kemiske interaktioner med håbet om at fremskynde lægemiddeludviklingsprocessen. Men det er typisk en lille del af en kompleks række af tilgange. Nimbus Discovery , en startup baseret i Cambridge, Massachusetts, bruger beregningskemi til at drive hele processen.
Uheldigt vand: Kemisk modelleringssoftware kaldet WaterMap kan forudsige, hvordan vandmolekyler, vist her i rødt og grønt, kan påvirke, hvor stærkt lægemiddelkandidater binder til deres tilsigtede mål.
Virksomheden er opstået fra et partnerskab med Schrödinger, en producent af computersoftware til opdagelse af lægemidler, og venturekapitalfirma Atlas Venture . Nimbus vil bruge Schrödingers software, computerkraft og modelleringseksperter til at udvikle lægemidler til sygdomsbundne proteiner, som historisk har været svære at målrette mod.
Hvis det lykkes, kan denne beregningsdrevne tilgang gøre udviklingen af lægemidler hurtigere og billigere ved at gøre meget af trial and error-processen virtuel. Nimbus rejste for nylig 24 millioner dollars i venturefinansiering. Bill Gates var en af investorerne.
Schrödingers software, som bruges af mange medicinalvirksomheder, modellerer de forskellige kemiske kræfter, der driver et kandidatlægemiddelmolekyle til at binde sig til et specifikt sted på målproteinet. Det giver lægemiddeludviklere mulighed for at forudsige, hvor godt forskellige kandidatmolekyler binder sig til mål af interesse. Selvom denne tilgang har været i brug i omkring to årtier, har den endnu ikke for alvor ændret processen for opdagelse af stoffer.
Nimbus-forskere mener, at en del af årsagen er, at de fleste værktøjer ikke formår at inkorporere termodynamikken i de fastboende vandmolekyler i proteinets bindingssted. Behovet for forbedrede vandmodeller er en almindeligt anerkendt, men sjældent behandlet begrænsning af nuværende metoder, siger Christopher Snow, en postdoc-forsker ved Caltech, som ikke er involveret i virksomheden. Det er svært at modellere energien af vandmolekyler.
WaterMap, et nyt værktøj fra Schrödinger, der forudsiger, hvordan vand vil påvirke bindingsreaktionen, kunne overvinde den barriere. Vi tror, vi kan bruge vores teknologi til at transformere den måde, udvikling af lægemidler foregår på, siger Ramy Farid, præsident for Schrödinger og medstifter af Nimbus. Forskere har brugt WaterMap til at forklare nogle molekylers succes eller fiasko, samt til at udvikle nye kandidatmolekyler. Det førte i en række tilfælde til hurtig udvikling af lægemiddelkandidater, der var af højere kvalitet, end hvad der ellers så ud til at være muligt, siger Farid.
Startup'et brugte sit første år på at bruge softwaren til at indsnævre en liste over 1.200 potentielle lægemiddelmål, kemiske bindingssteder på forskellige sygdomsbundne proteiner, til en liste på 20, der så mest modtagelige for teknologien. (Det afhang af en række faktorer, herunder viden om proteinets tredimensionelle struktur, dets ønskelighed som mål for sygdom, samt antallet af vandmolekyler, der findes i bindingsstedet.) Virksomheden vil fokusere på involverede mål. inden for inflammation, onkologi, stofskiftesygdomme og antibiotika.
Det mest avancerede mål til dato kaldes IRAK4, et kinaseenzym, der spiller en rolle i inflammation og driver en aggressiv form for non-Hodgkins lymfom. Forskere udførte en virtuel lægemiddelskærm, hvor de ledte efter molekyler, der ville binde sig til IRAK4, og satte derefter disse virtuelle molekyler på prøve ved at syntetisere dem og køre rigtige kemiske reaktioner. Vi har hurtigt været i stand til at finde et meget selektivt molekyle med lægemiddellignende egenskaber, siger Rosana Kapeller, Nimbus’ videnskabelige chef. Det tog kun ni måneder at gå fra virtuel screening til test i dyremodeller af sygdom.
Vi har set stærke eksempler på, hvordan mindre ændringer af molekylet kan resultere i dybtgående ændringer i bindingen, siger Bruce Booth, en af Nimbus' medstiftere. Ved at fortrænge ét ulykkeligt molekyle, et højenergi-vandmolekyle i bindingsstedet, kan vi forbedre bindingen hundrede gange, siger han.
Mens WaterMap er tilgængeligt for medicinalvirksomheder til køb, siger Farid, at det nye i teknologien og det faktum, at det kræver intens computerkraft, har gjort det vanskeligt at implementere effektivt. En del af grunden til at grundlægge Nimbus, siger han, var at demonstrere, hvor stærkt værktøjet kan være.
Men det er stadig at se, hvor betydeligt WaterMap-værktøjet vil fremskynde opdagelsen af lægemidler, eller hvor bredt anvendeligt det vil være. Det kan vise sig at være meget nyttigt for nogle mål, men ikke andre.