211service.com
Druging af de udugelige
Mens forskere har identificeret proteiner, der driver utallige sygdomme, er det en anden sag at finde måder at kontrollere dem på. Takket være strukturelle og kemiske begrænsninger kan kun 20 procent af kroppens proteiner målrettes med eksisterende lægemidler. De fleste eksisterende lægemidler er enten små molekyler, der kræver meget specifikke overfladeegenskaber for at komme ind i en celle, eller store biologiske molekyler, der er for store til at få adgang. Men nye typer af terapeutiske molekyler udviklet i løbet af det sidste årti, kaldet hæftede peptider, kan muligvis arbejde sig ind i væv, der tidligere var utilgængelige. I forskning præsenteret på American Chemical Society møde i Californien i sidste uge, Harvard biokemiker Gregory Verdine beskrev to potentielle nye lægemidler - en mod tyktarmskræft og en mod astma - der er i stand til at gå, hvor ingen har været før.
Hæftet op: En kemisk binding (gul) mellem to på hinanden følgende drejninger af dette peptid (rød) fungerer som en hæfteklammer og skaber et stabilt molekyle, der kan trænge ind i celler, der er utilgængelige med nuværende terapeutiske midler.
Biologiens verden er steget fremad for at forklare de proteiner, der forårsager sygdom, men verden af målretning og kemi har ikke holdt trit, siger Verdine. Det, vi har brug for, er nye typer molekyler, der er i stand til at få adgang til cellernes indre, og som har den slags overfladeegenskaber, der tillader dem at målrette mod ting, som små molekyler ikke kan.
Den mest succesrige af nutidens terapier virker ved at interagere med receptorer på en celles overflade eller ved at bruge små molekyler, der kan trænge ind i en celle via vandfobiske fedtede lommer. Problemet opstår imidlertid, når celler mangler de nødvendige overfladefunktioner. For eksempel har proteiner, der er ansvarlige for tumorcellevækst, været vanskelige at inhibere via traditionelle midler. For at løse problemet vendte Verdine sig til korte stykker protein kaldet peptider, som kan tænde eller slukke for sygdomsveje i cellen og også kan manipuleres til former, der let glider ind i en celles kerne.
Ideen om at manipulere peptider til terapi er ikke ny, men problemet har været, at de er notorisk ustabile. De har en tendens til at miste deres form, når de først er isoleret fra deres moderprotein og nedbrydes hurtigt af kroppens enzymer. Verdine og hans samarbejdspartnere er kommet uden om dette problem ved at folde et peptid i form og holde det der ved strategisk at placere to aminosyrer på peptidet og binde dem sammen til en kemisk basis. Resultatet er et stærkt, stabilt, spiralformet peptid, der kan trænge ind i en celles indre og bevare sin form længe nok til at have terapeutiske effekter.
Verdine har siden bygget et par forskellige peptider, der retter sig mod sygdomsveje. Det seneste eksempel kunne være en velsignelse for kræftbiologien. Det er rettet mod et protein kaldet beta-catenin, der er vigtigt for embryonal vækst og udvikling, men som kan forårsage kræft - oftest tyktarmskræft - når produktionen ikke kontrolleres. Ved at bruge hæftemetoden har Verdine og hans kolleger udviklet et peptid, der kan bevæge sig gennem cellemembraner og direkte målrette beta-catenin-produktion på DNA-niveau. Forsøg i cellekultur har været lovende, og gruppen er ved at begynde dyreforsøg.
Selvom det i mange år har været kendt, at beta-catenin er en vigtig aktør i adskillige kræftformer hos mennesker, har det været umuligt at angribe det ved hjælp af traditionelle kemimetoder, siger Frank McCormick , en cancerbiolog og direktør for Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center ved University of California i San Francisco. Det er på listen over proteiner, som hele feltet gerne vil udvikle targets imod, men som indtil videre har vist sig at være udugelige. Det er potentielt et rigtig stort skridt fremad.
Det andet mål, som Verdine og hans kolleger angreb, interleukin 13, er blevet forbundet med udviklingen af astma. Det resulterende hæftede peptid, tre år under fremstilling og stadig i tidlig udvikling, kunne hjælpe med at behandle den underliggende årsag til sygdom med et lægemiddel, der på grund af dets hæftede dannelse kunne være stabilt uden nedkøling.
Verdine var med til at stifte Aileron Therapeutics i 2005 for at kommercialisere hæftepeptidteknologien, og virksomheden har siden testet sine peptider i flere dyremodeller af kræft. Ifølge Verdine planlægger Aileron at starte sine første menneskelige forsøg engang næste år.
Det er en meget attraktiv tilgang, siger McCormick. Det næste trin vil være at se, om disse lægemidler vil klare sig hele vejen igennem til klinikken. Vi vil følge nøje og med optimisme.