En ændring af sind

Diana Bianchi kæmpede for tests, der finder Downs syndrom tidligt i graviditeten. Kan hun nu finde en måde at behandle det på? Ved

• Bonnie Rochman arkiv side

16. december 2015

Jerome Lejeune er franskmanden, der opdagede den kromosomfejl, der var årsag til Downs syndrom, for et halvt århundrede siden. Lejeune, der døde i 1994, var en troende katolik, og han var forfærdet, da han indså, at hans opdagelse ville føre til prænatale tests og aborter. Efter hans opfattelse var dette at eliminere patienterne i stedet for at behandle dem. En dag var han sikker på, at der ville blive fundet en kur. Vi vil slå denne sygdom, skrev han. Det er utænkeligt, at vi ikke vil. Det vil kræve meget mindre intellektuel indsats end at sende en mand til Månen.

Et indrammet brev fra Lejeune hænger uden for Diana Bianchis kontor, som uden tvivl er USAs bedst kendte neonatale genetiker. Hun fejres på grund af den rolle, hun har spillet i at introducere ikke-invasiv prænatal testning og dokumentere dens nøjagtighed og ulemper (se 10 Breakthrough Technologies 2013: Prænatal DNA-sekventering). De blodprøver, hun forsker i, er en forbedret måde at opdage kromosomforstyrrelser som Downs syndrom, også kaldet trisomi 21, den mest almindelige genetiske fødselsdefekt, der forårsager intellektuelle handicap. Siden testene debuterede i 2011, er der ifølge beregninger fra Bianchis forskningsinstitut for moder- og fostermedicin ved Tufts Medical Center blevet udført mere end to mio.

Denne historie var en del af vores januar 2016-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Testene er meget nøjagtige og kan påvise Downs syndrom allerede i første trimester. Men de medicinske muligheder i lyset af et positivt resultat forbliver lige så stærkt begrænsede, som de var på Lejeunes tid: Fortsæt graviditeten og få et barn med flere handicap, eller lad være. Tres til 70 procent af kvinder, der får en prænatal diagnose af Downs syndrom i USA, vælger abort, ifølge en peer-reviewet artikel i tidsskriftet Prænatal diagnose .

Derfor har Bianchis rolle i den hurtige spredning af ikke-invasive tests også gjort hende til mål for kritikere, især mennesker med Downs syndrom og deres forældre, som siger, at de er glade, som de er. Til dem, der har postet kritik af Bianchi på nettet eller personlige angreb på hendes hospitals Facebook-side, kan målet med forbedrede tests kun være færre mennesker med Downs syndrom.

Enhver form for føtal medicin er stadig meget usædvanlig. Kun ét lægemiddel, vitaminet folinsyre, tages regelmæssigt for at styre forløbet af prænatal udvikling.

Til dem, der vil lytte, har Bianchi imidlertid fremført et helt andet scenarie. Hun siger, at tidlig test vil føre til de første behandlinger for Downs syndrom. Med evnen til rutinemæssigt at opdage syndromet så tidligt som 10 uger af graviditeten, siger hun, skaber testene chancen for at udvikle lægemidler, der adresserer kognitive underskud i livmoderen. Mange mennesker tror, ​​at deres børn med Downs syndrom er perfekte, som de er, siger Bianchi. Men der er også masser af mennesker, der, hvis de får valget, ønsker at forsøge at behandle deres børn. Kritikere af test kender ikke det komplette billede, siger hun. De er ikke klar over, at der er en anden halvdel af ligningen.

Den dag, jeg besøgte Bianchi i hendes laboratorium i Bostons Chinatown, var hun iført en blød blågrøn rullekrave og en taupe blazer. Hun guidede mig til sit laboratorium, hvor vi tog på glatte, elastiske hårbeklædninger, langærmede kjoler, støvletter og handsker, før vi så brune mus, nogle med en tilstand, der efterligner Downs syndrom. Nogle af deres mødre var blevet behandlet med et almindeligt lægemiddel eller et supplement (Bianchi sagde, at det er muligt, at de i sidste ende kunne teste kombinationer af lægemidler, men for nu tester de dem én efter én). Det er et forsøg på at øge væksten af ​​de unge muss neuroner under et kritisk stadium af hjernens udvikling.

Bianchis lægemiddelsøgning er fortsat en relativt lille indsats, der fokuserer på sikre og allerede godkendte lægemidler, der kan bruges i utero. Andre er også begyndt at se på behandlinger. Et hospital i Texas er ved at forberede et forsøg med Prozac hos gravide kvinder, hvis fostre har Downs syndrom, og en videnskabsmand ved Cornell undersøger tilskud med cholin, et vigtigt næringsstof. Den sidste sommer i Paris ledede Bianchi, hvad hun kalder en virkelig historisk session ved Trisomy 21 Research Society-mødet, der var viet til prænatale behandlinger. Bare det at vække interessen for behandling føles som en ret stor bedrift, siger hun.

Bianchi, nu 60, var universitetsstuderende i 1973, da hun skrev til Lejeune for at bede om en praktikplads. Hun siger, at hun glemte korrespondancen indtil 2012, hvor hun fandt et håndskrevet svar fra ham, som hun havde gemt væk i en kasse for fire årtier siden - den, der nu er udstillet uden for hendes kontor. I den komplimenterede Lejeune sit franske og tilbød sin hjertelige sympati med, at der ikke var plads i hans laboratorium. Hun siger, at hun genopdagede brevet, da hun begyndte at arbejde på en behandling, føltes symbolsk: Jeg tænkte: ’Dette er et tegn.’ Det viser, at jeg har tænkt over det her i et stykke tid. Det var et tegn på, at det var meningen.

En konverteret til Bianchis kampagne er Mark Bradford, far til en søn med Downs syndrom og præsident for Jerome Lejeune Foundation USA, den amerikanske arm af en Paris-baseret gruppe. Han siger, at fondens synspunkt fortsat er, at ikke-invasiv prænatal testning er en utrolig trussel mod Downs syndrom-samfundet, men han er kommet til at tro, at Bianchi vil udvikle en modgift mod denne trussel og hjælper med at finansiere hendes søgen efter et lægemiddel. Bianchi siger, at Bradford var det første medlem af det polariserede Downs syndrom-samfund, der lyttede til hendes ideer. Jeg tror, ​​at hun en dag vil vise sig at have været en heltinde, idet hendes fremskridt med [non-invasive tests] vil være porten til tidlig terapi og vil redde utallige liv, siger Bradford. Hun er meget uretfærdigt og hårdt kritiseret for sit arbejde af mennesker, der ikke kan se [tidligere] prænatal diagnose til dets fremtidige fordel.

Så tidligt som muligt

Kernen i en normal menneskelig celle indeholder 46 kromosomer. Men hos mennesker med Downs syndrom er der 47: en fejl, der opstår i sædceller eller ægceller før befrugtning, resulterer i en ekstra kopi af det 21. kromosom. Det ekstra kromosom, som rummer mere end 200 proteinkodende gener, overføres til hver celle i en persons krop. Det resulterer i intellektuelle forsinkelser, hjerteproblemer og andre tilstande, der forkorter levetiden, og fysiske træk, såsom øjne, der skråner opad. Lidelsens gennemgående karakter er det, der altid har gjort det svært at forestille sig, hvordan den kunne behandles.

Og i meget lang tid holdt forskerne op med at undre sig. De arbejdede på bedre tests for at opdage lidelsen prænatalt, men som Bianchi erkender, var de stort set ikke opmærksomme på, hvad der faktisk forekom i Downs syndrom graviditeter. Bianchi mener nu, at der er et vindue af muligheder, når hjerneudviklingen hos et foster med Downs syndrom begynder at afvige fra den normale vej. Ved omkring 15 ugers graviditet, siger hun, begynder hjernen at vokse langsommere end normalt. I de mest alvorlige tilfælde kan den fuldt udviklede hjerne ende 75 procent så stor som en typisk nyfødt. Måske kunne denne afmatning minimeres, hvis moderen fik det passende lægemiddel, så snart en diagnose blev stillet. Man vil gerne løse problemet, så tidligt som det kan opdages, siger Tarik Haydar, der driver Laboratory of Neural Development and Intellectual Disorders ved Boston University og samarbejder med Bianchi.

I 2013 skabte forskere overskrifter ved at dæmpe den ekstra kopi af kromosom 21 i humane celler fra en patient med Downs syndrom.

Neurogenese - dannelsen af ​​neuroner - sker hovedsageligt i livmoderen. Mellem fødslen og puberteten modnes neuroner og gennemgår en proces med myelinisering eller isolering og dannelse af synapser eller forbindelser. Neurogenesen fortsætter også, men i sneglefart sammenlignet med den hurtige ildproduktion i livmoderen, hvor der i gennemsnit skabes 300 millioner neuroner om dagen i den tidlige graviditet. Der er stadig noget, du kan gøre efter fødslen, men hvis du virkelig håber på at redde neurogenese, er du nødt til at gøre det prænatalt, siger Renata Bartesaghi, professor ved Institut for Biomedicin og Neuromotorisk Videnskab ved Universitetet i Bologna.

Bianchi har kaldt denne mulighed for fostertilpasset medicin. Enhver form for føtal medicin er dog stadig meget usædvanlig. Der er nogle få komplekse føtale operationer til at reparere fosterskader, men kun ét lægemiddel, vitamin folinsyre, tages regelmæssigt for at styre forløbet af prænatal udvikling. Hvis kvinder har tilskuddet i deres kroppe fra undfangelsen til de første uger af graviditeten, er deres babyer beskyttet mod neuralrørsdefekter, herunder rygmarvsbrok, en misdannelse af rygmarven. Folinsyre peger på vigtigheden af ​​timing. Hvis det tages på det rigtige tidspunkt, forhindrer det en alvorlig fejl i udviklingen. Men ingen mængde folinsyre hjælper efter udviklingen er gået sin gang.

Bianchi begyndte at teste medicin for Downs syndrom på mus i 2011, idet han teoretiserede, at det kunne være muligt at ændre hjernen hos babyer med noget så simpelt som folinsyre. Hendes tankegang havde ændret sig, da hun lærte om bestræbelser på at behandle skrøbeligt X-syndrom, en anden årsag til intellektuel svækkelse, og efterhånden som nye værktøjer til at undersøge udvikling blev tilgængelige – inklusive de ikke-invasive tests, som blev lanceret samme år. Jeg indså, at forskningen i neurokognition ændrede sig hurtigt, siger hun.

Øverst: En forskningsassistent hos Tufts udfører en genetisk test på mus med en tilstand, der ligner Downs syndrom.

Nederst: Udstyr hjælper med at søge efter lægemidler, der kan behandle tilstanden i livmoderen.

De fysiske forskelle i Downs syndrom kan ses ved en ultralyd: mere væskeophobning bagerst i nakken eller en fraværende næseknogle. Men et af Bianchis første skridt var at forsøge at finde en molekylær signatur af lidelsen ved at indsamle fostervand fra gravide kvinder for at måle transkriptomet af føtale celler - en udlæsning af hvilke gener, der slås til eller fra. Hun fandt omkring 300 gener, der opførte sig anderledes i Downs syndrom, og de fleste af dem var ikke på kromosom 21. Det understregede sygdommens kompleksitet, men det gav også, hvad Bianchi siger, er hendes nøglefund. Genmønstrene hos fostre med Downs syndrom antydede høje niveauer af oxidativt stress, en indikation af, at celler blev beskadiget. Vi har alle oxidativt stress, siger Bianchi, men vores systemer tager sig af det. Er der mere i et Downs syndrom foster, eller kan de bare ikke klare det? Bianchis hypotese er, at det unormale biokemiske miljø slår stamceller ud, som ellers ville lave nye neuroner.

Bianchi har ledt efter lægemidler, der kan reducere oxidativt stress og muligvis redde neurogenese, i det mindste delvist. Det er den slags tidlige efterforskning, som et lægemiddelfirma kunne gøre, hvis nogen forfulgte en prænatal terapi for Downs syndrom. Hendes søgning har været meget konservativ, begrænset til lægemidler, der allerede sælges til andre formål og har gode sikkerhedsdata. Hendes team lokaliserede lægemiddelkandidater ved hjælp af en database, der vedligeholdes på et andet forskningscenter i Boston-området, Broad Institute, som har optegnelser over, hvordan 1.300 forskellige forbindelser påvirker transkriptomet af menneskelige celler dyrket i laboratoriet. Denne database smed lister ud over forbindelser, hvis virkninger på genaktivitet i det væsentlige er det modsatte af, hvad der ses ved Downs syndrom og kan modvirke det.

Fra disse 1.300 stoffer og kemikalier indsnævrede Bianchis gruppe listen til 10. I hendes laboratorium blandes forbindelserne i mad og fodres til mus, inklusive gravide hunner, der bærer unger, hvoraf omkring halvdelen har en tilstand, der efterligner Downs syndrom.

For folk, der ikke har besluttet sig for at opdrage et barn med Downs syndrom, kan løftet om et lægemiddel, der forbedrer tænkningen, tippe vægten til fordel for at fortsætte graviditeten.

Bianchi og postdoc-forsker Faycal Guedj demonstrerede for mig, hvordan de tester syv dage gamle mus, nogle raske og andre med gnaverversionen af ​​Downs syndrom (forskerne skjuler for sig selv, hvilke der er hvilke). Med en behandsket hånd fanger Guedj en brunlig mus, der virker usædvanlig lille, kun 53 millimeter.

I en test tager musen 17 sekunder at vende fra ryg til mave og kæmper for at få sin højre fod ud under kroppen. I en anden test mønstrer den kun nok styrke til at hænge fra en metaltråd i tre sekunder. Bianchi gætter på, at det er en Downs syndrom mus. En anden mus formår at holde på i næsten otte sekunder og vender behændigt om på fire. Se hvor hurtigt det gik, undrer hun sig.

Guedj, der er fra Algeriet, var seks, da hans søster, Imene, blev født med Downs syndrom. Hun kan ikke læse, og hendes tale er begrænset til nogle få ord, som hun føler sig sikker på at bruge (jeg vil have chokolade er en kendt sætning). Guedj undrer sig over, hvordan Imenes liv ville have været anderledes, hvis hun havde haft muligheden for behandling in utero. Du ser dine nevøer og niecer vokse op og hende hænge fast på et vist niveau, siger han. Vi gik glip af muligheden for at behandle hende tidligt.

Radikale tiltag

Af de 10 forbindelser, som Guedj og Bianchi identificerede, virker to særligt lovende. Den ene er apigenin, som findes i planter, men Bianchi vil endnu ikke offentligt identificere den anden. Hver har vist terapeutiske, men ikke banebrydende, effekter. Uanset hvor succesrige stofferne kan være, forventer Bianchi ikke, at de ændrer det fysiske udseende af mennesker med Downs syndrom; Det er heller ikke sandsynligt, at de ville reducere forekomsten af ​​hjertefejl, som forekommer hos omkring halvdelen af ​​babyer med lidelsen. Ud fra det, jeg hidtil har set, er der ingen magisk kugle, hvor man tager stoffet, og alle er helbredt, siger hun.

Forsker Faycal Guedj er postdoc i Bianchis laboratorium.

Nogle forskere overvejer dog mere radikale tiltag. Jeanne Lawrence, professor i afdelingen for celle- og udviklingsbiologi ved University of Massachusetts, skabte overskrifter i 2013, da det lykkedes hende at dæmpe den ekstra kopi af kromosom 21 i humane celler fra en patient med Downs syndrom. Det gjorde hun ved at bruge genredigering til at splejse et gen til en RNA-coating, der malede det ekstra kromosom med en molekylær blok, så ingen af ​​dets 250 gener producerede proteiner.

For Lawrence er dette et første skridt mod en kromosomterapi, der ville gøre brug af genteknologi i livmoderen. Flere veje er forstyrret, og et lægemiddel er ikke nok til at rette dem, siger hun. Hvis du kan dæmpe de 250 gener, behøver du ikke et lægemiddel.

Føtal genteknologi er sandsynligvis stadig langt væk. Men de første prænatale tests af lægemidler hos mennesker starter sandsynligvis snart. En gruppe læger ved University of Texas Southwestern i Dallas er på nippet til at lancere en lille undersøgelse for at give fluoxetin, den generiske form af Prozac, til kvinder, der har valgt at fortsætte deres Downs syndrom graviditeter, og derefter til børnene for den første to år af deres liv. Ideen udspringer af arbejde af Bartesaghi, forskeren i Bologna, som har rapporteret bemærkelsesværdige resultater ved at administrere fluoxetin til en anden musestamme med en tilstand, der efterligner Downs syndrom. Det antidepressive middel øger tilgængeligheden af ​​serotonin, en neurotransmitter, der er vigtig for udviklingen af ​​neuroner. I 2014 i bladet Hjerne , rapporterede Bartesaghi, at de berørte mus havde et normalt antal neuroner efter fødslen og 45 dage senere. Musene fik en hukommelsestest. De opførte sig på samme måde som normale mus, siger hun. De var perfekte.

Bianchi siger, at de italienske musedata er imponerende, men hun er bekymret for at give store doser Prozac - forsøget kræver så meget som 80 milligram om dagen - til kvinder, der ikke har nogen psykiatrisk lidelse. Sikkerhedshensyn vil altid være en hindring for fosterbehandling. Vi ville have det forfærdeligt, hvis vi fandt på, hvad der i teorien er den perfekte behandling, og så i kliniske forsøg forårsagede det skade på mor og baby, siger hun.

Studier på mus kan heller ikke pålideligt forudsige, hvad der vil ske med en persons hjerne. Melissa Parisi, chef for afdelingen for intellektuelle og udviklingshæmmede ved National Institute of Child Health and Human Development, finder Bartesaghis og Bianchis arbejde meget lovende, men mener, at en behandling kan være langt væk. Vi har helbredt ALS hos mus tusind gange, men vi har stadig ikke en behandling hos mennesker, siger Parisi. Mennesker er meget mere komplicerede.

Hjælp mit barn

Da jeg spurgte Bianchi, om hendes egentlige mål er at mindske antallet af aborter for fostre med Downs syndrom, afbøjede hun spørgsmålet. Vores mål er forhåbentlig at forbedre neurokognitionen og på den måde give forventningsfulde par et budskab om håb, siger hun. Hvad folk beslutter sig for at gøre med den information er deres sag.

Men hvis Bianchi eller andre lykkes med en lægemiddelbehandling, ville muligheden præsentere nye og komplicerede valg for kommende forældre og for deres læger. De, der i dag ville være tilbøjelige til at få en abort, kunne overveje det igen. Andre forældre kan stille spørgsmålstegn ved, hvad det vil sige at forsøge at ændre kognition.

Når du første gang opdager, at du får en baby med Downs syndrom, er din tarmreaktion 'Dette er et problem - hvordan kan vi løse det?' siger Amy Julia Becker, som har en datter, Penny, med tilstanden. Becker, der bor i Connecticut og ofte skriver om Downs syndrom, siger, at hendes holdning har ændret sig: Penny er næsten 10. Jeg ser det ikke længere som et problem, der skal løses. Hun ville have nemmere ved at støtte en behandling for de hjerteproblemer, der rammer mange mennesker med Downs syndrom, men kognitionsstykket? Det er jeg sådan set neutral på, siger hun. Der er en følelse af, at kognition er mere sammenvævet end hjertefejl med, hvem du er.

En gravid mus på Mother Infant Research Institute ved Tufts Medical Center.

Men mange forældre ville være klar til at springe efter et lovende stof. Jeg var meget bange for, at jeg ikke gjorde alt, hvad jeg kunne gøre, siger Liz O'Hara, en folkeskolelærer fra Connecticut, om sin graviditet med sin søn Michael, der blev født i juli og fik diagnosen Downs syndrom. . Hun tog megavitaminer og cholintilskud, prøvede akupunktur og skar ned på gluten og mælkeprodukter. Hun besluttede sig for ikke at tage Prozac af frygt for bivirkninger, men hun ville have glædet sig over en behandling, der var blevet grundigt undersøgt og erklæret sikker. En del af mig ville gøre hvad som helst for at … jeg vil ikke sige at ordne mit barn, men hjælpe mit barn, siger hun.

Hidtil har føtale terapier været forbeholdt kritiske tilfælde - for eksempel en hjerteoperation for at redde en babys liv. Haydar siger, at han og Bianchi har talt om de betydelige sociale forhindringer ved at forsøge at gribe ind af enhver anden grund end at forhindre barnet i at dø. Der er åbenbart en udfordring i at tale om fosterterapi, siger han. Du ønsker ikke at gå og lege med et foster i udvikling, hvilket potentielt kan påvirke det pågældende individ og deres familie resten af ​​livet, medmindre du er nødt til at gøre det for at redde barnets liv.

Haydar siger, at han og Bianchi forestiller sig, hvordan de ville rådgive forældre. For eksempel: En kvinde bliver informeret på et lægekontor om, at hendes foster har Downs syndrom, med dets medfølgende sandsynlighed for intellektuelle handicap og hjertefejl. Så ville lægen sige: Der er et nyt gennembrud, en pille, der vil reducere sandsynligheden for udviklingshæmning med 50 procent eller 80 procent, siger Haydar. Det er det bedste scenario. Men hver gang du går ind i en samtale om noget som helst før fødslen, er disse samtaler følsomme, fordi der er en bred vifte af følelser, som folk har. Diana og jeg taler meget om det her.

Bianchi siger, at hun regelmæssigt modtager e-mails med forespørgsler om prænatal behandling. For folk, der ikke har besluttet sig for at opdrage et barn med Downs syndrom, kan løftet om et lægemiddel, der forbedrer tænkningen, tippe vægten til fordel for at fortsætte graviditeten. Mit håb er, at det vil ændre samtalen, siger hun. Det giver besked om, at vi ikke giver op på dit barn, at dit barn har muligheder for at få det bedre.

Bonnie Rochman er en sundheds- og videnskabsforfatter i Seattle, som arbejder på en bog om, hvordan genetik omformer oplevelsen af ​​barndommen.

skjule