En CRISPR-startup tester svineorganer i aber for at se, om de er sikre for os

Illustration af menneske, abe og gris under røntgenmaskine I Lee

I 2017 forudsagde genetiker George Church fra Harvard University, at genredigerede griseorganer ville blive transplanteret til mennesker inden for to år - måske kun et.

Jeg tog fejl, indrømmer Church nu.

En startup han var med til at stifte, eGenesis , havde lavet nyheder for sine ambitiøse planer om at bruge CRISPR-genredigeringsteknologi til at modificere grise, så deres organer sikkert kunne transplanteres til mennesker uden at blive afvist. Det kunne løse en kritisk mangel på menneskelige organer til rådighed for transplantation.

Men der er endnu ikke udført nogen test på mennesker. I stedet tester virksomheden i øjeblikket organer fra sine grise i aber på Massachusetts General Hospital i Boston. Forsøgene ledes af hospitalets chef for transplantationskirurgi, James Markmann.

Det, vi gør, er et nødvendigt skridt, siger Markmann, også rådgiver for virksomheden. Vi ville være hårdt pressede for at sætte et modificeret organ ind i et menneske, indtil det er blevet testet i et stort dyr.

Hverken Markmann eller eGenesis ville detaljere, hvilke organer der studeres, eller hvilke arter af abe der er involveret i eksperimenterne, som begge siger involverer de mest højkonstruerede svineorganer, som kirurger nogensinde har skabt.

Læger har i årtier drømt om at bruge grise til at løse organmanglen ved at transplantere deres nyrer, hjerter og endda lunger til menneskelige patienter for at erstatte organer, der er holdt op med at virke. Lige nu venter mere end 100.000 amerikanere på transplantationslister.

I de sidste par år har videnskabsmænd opnået nogle store milepæle hen imod en sådan xenotransplantation. Forskere ved National Institutes of Health har holdt grisehjerter til at slå inde i bavianer (sammen med abens eget hjerte) i omkring to år, og tyske kirurger rapporteret i slutningen af ​​sidste år, at flere bavianer havde overlevet i omkring seks måneder, efter at deres hjerter blev skiftet ud med en fra en gris.

Disse eksperimenter blev udført ved hjælp af grise, der er genmanipuleret af Revivicor, et datterselskab af United Therapeutics. Dyrene har genetiske ændringer beregnet til at forhindre øjeblikkelig menneskelig afstødning af organet, stoppe blodpropper og opveje andre typer af immunangreb.

Takket være sådanne videnskabelige fremskridt diskuterer transplantationskirurger nu, hvor hurtigt en test på et menneske kan risikeres. Vi har en Chevy. Vi har måske endda en BMW nu. Venter vi på en Ferrari? Der er et punkt, hvor du bare vil give den en prøvetur, siger Devin Eckhoff, direktør for medicinskolens transplantationsafdeling ved University of Alabama i Birmingham.

Før svineorganer kan testes på mennesker, er der dog stadig nogle nøgleproblemer, der skal overvindes. Resultater med aber har ikke været særlig konsistente, regulatorer har ikke offentligt sagt, under hvilke betingelser de vil acceptere en menneskelig test, og der er debat om, hvor omfattende modificerede grisene skal være.

Kirkens virksomhed, eGenesis, sprang til berømthed ved at fremhæve rollen som CRISPR-genredigering i hurtig fremstilling af grise med flere genetiske modifikationer - mere end det tidligere havde været muligt. I 2015 demonstrerede medstifter og chefforsker Luhan Yang, at hun kunne udføre 62 samtidige redigeringer , bruges til at deaktivere vira, der naturligt lurer i grisens genom.

Yang siger desuden, at hendes virksomhed nu har introduceret et tocifret antal genredigeringer (både skæring og tilføjelse af gener) for at gøre organerne mindre tilbøjelige til at udløse immunafstødning. Disse ændringer ligner sandsynligvis dem, der er skabt af Revivicor. Hun har kaldt sine svin den mest avancerede genetisk modificerede dyr på jorden.

I 2017 erklærede Church, da han talte til Carnegie Institution, det vi håber at kunne foretage transplantationer til mennesker inden for et år .

Den tidslinje var ikke realistisk. Yang mener, at en stor tilbageværende udfordring for feltet er at få ensartede resultater i gris-til-abe-transplantationer. Selvom bavianer nogle gange har levet i flere måneder med griseorganer, dør andre dyr hurtigt. Forskere forstår endnu ikke hvorfor. Vi føler, at der er en eller anden biologisk grund til det, siger Yang. Det undersøger vi og forsøger at rette op på.

At gøre det kræver et stort antal svineorganer. Yang siger, at eGenesis har produceret mere end 100 grise i USA, og dets kinesiske partner Qihan Biotech, der er baseret i Hangzhou, har rejst hundredvis og eksperimenteret med forskellige genetiske ændringer. Reglerne tillader ikke grisene eller deres organer at flytte mellem lande.

Jeg tror, ​​vi vil lære meget mere, når vi har transplanteret flere organer med de samme modifikationer og se, hvordan de opfører sig, siger Markmann.

Når det kommer til brug af dyr, gerne grise og bavianer, forsøger virksomheder at være så diskrete som muligt. De siger ikke, hvor grisene holdes, og i et interview ville Markmann ikke sige ordet abe, men i stedet bruge udtrykket 'stort dyr'. Dyrerettighedsorganisationen PETA siger, at den er imod forskningen, fordi 'grise er individer, ikke reservedele'.

Der er også fortsat bred debat om, hvor mange genetiske ændringer, der virkelig er nødvendige. Muhammad Mohiuddin, direktør for programmet i hjerte-xenotransplantation for University of Maryland School of Medicine, mener, at fjernelse af de virale gener er overdrevent og kan skade dyrene, hvis det fører til utilsigtede virkninger. I stedet tror han, at det søde sted vil være otte eller ni genredigeringer for at give en gris med flere brugbare organer - i stedet for at lave en gris til hjertetransplantationer og en anden til nyrer. Ellers går organerne til spilde, siger han.

Markmann siger, at tidligere offentliggjorte eksperimenter på aber og hans eget seneste arbejde gør ham optimistisk over, at genredigerede grise vil blive en levedygtig kilde til organer for mennesker. At der er svineorganer, der overlever i seks måneder eller et år eller et par år, er virkelig ekstraordinært, og det siger, at det kan lade sig gøre, siger han. Alle ser, at vi er ved et vendepunkt.

Rettelse: En tidligere version af artiklen beskrev forkert Massachusetts General Hospital kirurg James Markmann som medstifter af biotekvirksomheden eGenesis. Han er medlem af virksomhedens videnskabelige rådgivende udvalg, ikke medstifter.

skjule