En familie lærer hemmelighederne bag sine genomer

I november 2009 gik familien West i gang med et usædvanligt familieprojekt. Forældrene John og Judy og teenagerne Anne og Paul fik hver deres genom sekventeret og fik et team af videnskabsmænd ved Stanford University til at fortolke betydningen af ​​de kombinerede 24 milliarder bogstaver af DNA i disse genomer.

Sekvens team: John West, foran, fik sekventeret sin families genom. Et hold af Stanford-forskere, inklusive Euan Ashley, midten, og Rick Dewey, tilbage, hjalp med at fortolke det.

Resultaterne, offentliggjort i dag i tidsskriftet PLoS Genetik , er det første forsøg på at analysere genomet af en sund familie, en bedrift, der giver familiemedlemmer ledetråde til deres fremtidige risiko for sygdom, peger på livsstilsændringer, der kan hjælpe med at mindske disse risici, og fremhæver de lægemidler, der med størst sandsynlighed vil hjælpe eller skade dem. En af de største fordele ved at sekventere en familie er, at den genererer meget mere nøjagtige data ved at tillade videnskabsmænd at bortfiltrere sekventeringsfejl. Mere bredt antyder projektet fremtiden for personlig genomik, og fanger både potentialet for forebyggende medicin og udfordringerne med at fortolke genomets betydning for mennesker, der stort set er raske.

En stor del af projektet var at udvikle strømlinede værktøjer til at fortolke den enorme kompleksitet af det menneskelige genom. Sådanne værktøjer bliver stadig vigtigere, efterhånden som omkostningerne ved sekventering styrtdykker - fra omkring en million dollars pr. genom i 2007 til mellem $4.000 og $10.000 nu - og efterhånden som antallet af sekventerede genomer, der er tilgængelige til analyse, vokser. (John West, tidligere leder af Solexa, en sekventeringsstartup købt af Illumina i 2007, betalte Illumina $40.000 per genom i 2009.)

Data kommer tykt og hurtigt ud, og som et fællesskab af forskere og klinikere er vi nødt til at tænke over, hvad vi skal gøre med det, siger Euan Ashley , en kardiolog og leder af Stanford-teamet. Efter at have hjulpet kollega Stephen Quake med at fortolke sit genom sidste år - et projekt, der involverede syntetisering af årtiers spredt forskning om det menneskelige genom og finde ud af, hvordan man anvender det på en levende, åndedrættet person - begyndte Ashleys team at få opkald fra både enkeltpersoner og forskere , og beder om hjælp til fortolkning af genomer.

Faktisk er genomsekventering ved noget af et vendepunkt. Omkostningerne ved sekventering er nu på niveau med diagnostiske test, der kun analyserer nogle få gener, hvilket betyder, at for dem, der mistænkes for at have arvelige lidelser, giver det nu økonomisk mening at sekventere hele genomet i stedet for blot at mistænke gener. Selv hvis disse meget forudsigelige og handlingsrettede [variationer] betragtes som sjældne kollektivt, er alle i fare og burde være lige så villige til at bruge på dette som på brandforsikring og andre usandsynlige hændelser, siger George Church, en genetiker ved Harvard, der deltog i både West- og Quake-projekterne. Churchs gruppe har lavet lignende analyser af 64 genomer som en del af det personlige genom-projekt, en nonprofit indsats for at sekventere og fortolke tusindvis af genomer.

Ashley, West og to andre samarbejdspartnere har siden grundlagt en startup kaldet Personlig at kommercialisere de værktøjer, de har udviklet. Virksomhedens første fokus vil være på at analysere genomsekvenser for forskere, men det sigter i sidste ende på at bevæge sig ind i det kliniske område. Hvad vil der ske, når der er tusindvis af familier som os? siger West. Vi blev enige om, at det ville give mening at oprette det som en virksomhed.

Familiens genom: West-familien, der er vist her på ferie i Alaska, er den første sunde familie, der har fået alle sine medlemmers genomer sekventeret og fortolket til medicinske formål.

West fik sin første smag af kraften i genomisk medicin i 2003, efter at have lidt en lungeemboli, en blodprop, der migrerede til hans lunger. Han lærte, at han havde en mutation i et gen kaldet Factor V Leiden, der fører til unormal blodkoagulering og findes hos omkring 2 til 3 procent af den amerikanske befolkning.

Det viser sig, at man kan håndtere det ret nemt, hvis man kender til det, siger West, der lavede simple livsstilsændringer efter at have opdaget mutationen, undgået visse fødevarer og sørget for at bevæge sig rundt på lange flyveture. At finde ud af denne risiko ved at få en e-mail med sin genomsekvens er bedre end at finde ud af det ved at ende på hospitalet, siger han.

West spekulerede på, om lignende indsigter kunne findes i hans genom eller hans familiemedlemmers.

West-familien er blandt de første brugere af 23andMe, en direkte-til-forbruger-virksomhed, der tilbyder genetisk analyse af nogle af de mest almindelige genetiske variationer. De erfarede, at John havde videregivet sin blodkoagulationsmutation til datteren Anne. Hun brugte også viden til at træffe sine egne sundhedsbeslutninger. Da hendes læge foreslog p-piller for at rense hendes hud, vidste Anne, at hun ikke skulle tage østrogenbaseret medicin, hvilket kan øge risikoen for koagulering.

Vi ved alle, at vi har sygdomme, der kører i familien, siger Ashley. Det, sekvensen giver os mulighed for, er at vide, hvilke risici du har arvet, og fra hvilket individ.

Når omkostningerne faldt lavt nok, tog Wests det fulde spring i hel-genom-sekventering. En af de største fordele ved at sekventere en familie er, at den genererer meget mere nøjagtige data. Ved at sammenligne genomer mellem generationerne kan forskerne identificere sandsynlige fejl ved at lede efter pletter, hvor barnets genom adskiller sig fra forældrenes. Sidste år sekventerede Leroy Hood og samarbejdspartnere en familie på fire i et forsøg på at identificere de genetiske variationer, der ligger til grund for en sjælden tilstand kaldet Millers syndrom, arvet af de to børn. De anslog, at fejl er 1.000 gange mere udbredt end sande mutationer.

Nøjagtigheden er virkelig opgraderet ved at have familiebaseret sekvensering, siger Erik Topol , leder af Scripps Translational Science Institute, i San Diego, som ikke var involveret i undersøgelsen. Topol forudser, at denne tilgang vil blive mere almindelig, efterhånden som hel-genom-sekventering vokser.

De fleste af de medicinsk relevante sekventeringsindsatser til dato har været fokuseret på børn med sjældne genetiske sygdomme; målet er at finde årsagen til sygdommen - typisk en enkelt mutation - i stedet for at gennemsøge betydningen af ​​resten af ​​genomet. Men Ashleys team fik til opgave at nærme sig genomet, da fremtidens primærlæge kunne gøre det: at lede efter så meget nyttig medicinsk information, som det kunne, og bruge det til at anbefale måder at forebygge sundhedsproblemer, når det er muligt.

Stanford-teamet fokuserede på almindelige genetiske variationer (dem, der findes hos mere end 5 procent af befolkningen), genetiske variationer, der er blevet forbundet med stofskifte og derfor kan påvirke effektiviteten af ​​visse lægemidler og risikoen for bivirkninger. Det ledte også efter sjældne variationer, der kan kædes sammen med alvorlige arvelige lidelser, såsom cystisk fibrose. Det brugte databaser udviklet af to medlemmer af teamet, Atul Butte og Russ Altman , som omfatter forskning indsamlet fra tusindvis af videnskabelige artikler.

Holdet opdagede, at både Anne og John deler en anden variant forbundet med en blodkoagulationsforstyrrelse. Det er dog endnu ikke klart, om denne mutation bidrog til Johns tidligere medicinske problemer, hvilket fremhæver en af ​​udfordringerne i genomfortolkning. Anstødssten er at sammensætte alle de forskellige varianter, der er forbundet med sygdom, siger Ashley. Vi har et godt skøn over individuelle effekter, men hvad der er sværere er at prøve at regne ud effekten af ​​flere varianter.

Mor Judy opdagede, at hun havde en mutation forbundet med risikoen for carotisstenose, en forsnævring af arterien, der forbinder hjertet og hjernen, som hun havde givet videre til begge børn.

Nogle videnskabsmænd, læger og politiske beslutningstagere har rejst bekymring for, at genetisk testning, der fremhæver øget risiko for almindelige sygdomme, vil føre til, at folk får unødvendige diagnostiske tests, hvilket belaster et allerede overbebyrdet medicinsk system. West mener dog, at prædiktiv test faktisk vil hjælpe med at allokere medicinske ressourcer mere effektivt og forhindre dyre komplikationer, såvel som behovet for mere seriøs behandling senere i livet. Hospitalsindlæggelse og behandling for slagtilfælde, hjerteanfald eller emboli koster titusindvis af dollars. Ud af tusindvis af mulige tests fremhæver genetisk testning en håndfuld at holde øje med, siger han.

Et af de områder inden for medicin, som genomisk analyse kan revidere hurtigst, er farmakologi. Forskere har lavet omfattende analyser af effekten af ​​variationer i gener, der omsætter forskellige lægemidler. West, for eksempel, tager det blodfortyndende warfarin dagligt, et lægemiddel, der skal doseres omhyggeligt for ikke at udløse overdreven blødning. Ved at analysere variationer i gener involveret i stofskifte, var forskerne i stand til at forudsige den optimale dosis, som West var nået frem til flere år tidligere gennem en besværlig trial-and-error-proces. Med denne type analyser kan man begynde at matche forhold i en familie og vejledning til stoffer, siger Topol. Det er unikt og bemærkelsesværdigt.

Som en del af analysen udviklede forskere en alternativ version af referencesekvensen - genomsekvensen genereret i det menneskelige genom-projekt, som genetikere bruger til at sammenligne nye genomer. Det fanger ikke meget genetisk variation og har ingen etnisk information, siger Frederick Dewey , en af ​​forskerne på projektet. De brugte HapMap og 1.000 Genomes Project, to internationale projekter designet til at katalogisere menneskelig genetisk mangfoldighed, for at skabe en mere omfattende referencesekvens.

skjule