En familie på grænsen til hyperpersonlig medicin

Deep Tech er en ny podcast kun for abonnenter, der vækker mennesker og ideer i vores trykte magasin til live. Afsnittene udkommer hver anden uge. Vi gør de første fire rater, bygget op omkring vores 10 Breakthrough Technologies-problem, tilgængelige gratis.

Tre-årige Ipek Kuzu har en ekstrem sjælden genetisk mutation, der forstyrrer et protein, der er nødvendigt til DNA-reparation, hvilket forårsager tab af hjerneceller. Nu er hun kun blevet den anden person i verden til at modtage et skræddersyet antisense-oligonukleotidlægemiddel designet til at kompensere for DNA-fejlen ved at lade hendes celler splejse en funktionel version af proteinet sammen. Lægemidlet tog den Boston-baserede børnelæge og genetiker Tim Yu kun måneder at skabe, hvilket varslede en ny æra med individualiseret genomisk medicin. Men det kostede 2 millioner dollars at fremstille og teste - hvilket fører til spørgsmål om, hvor hurtigt hyper-personaliserede behandlinger for sjældne genetiske lidelser kan gøres tilgængelige og overkommelige. Journalist Erika Check Hayden lærte Kuzu-familien at kende, og i denne episode fortæller hun om Ipeks rejse med hjælp fra Ipeks far Mehmet og Technology Review biomedicinredaktør Antonio Regalado.

Vis noter og links:

Hvis DNA er som software, kan vi så bare rette koden? , fra udgaven af ​​marts/april 2020, s. 46

Hyper-personlig medicin, fra udgaven af ​​marts/april 2020, s. 18

To syge børn og en regning på 1,5 millioner dollars: En families kapløb om en genterapikur , fra det trykte nummer i november/december 2018, 23. oktober 2018

Afskrift af episode

Lyd-id: Dette er MIT Technology Review.

Mehmet Kuzu: Omkring fem til seks måneder sagde de, at hun havde noget, der hedder ataksi telangectasia. Og de sagde, at dette ikke har nogen kur. De første dage var meget hårde. Vi græd hele tiden. Så efter et stykke tid begyndte vi at undersøge, hvad der kan gøres.

Wade Roush: Mehmet Kuzus tre-årige datter, Ipek, har en sjælden genetisk mutation, der kan ende hendes liv i en alder af 25. Men nu får hun et såkaldt antisense-lægemiddel, som hendes læger har udviklet specielt til hende. Hvilket gør Ipek til en af ​​de første patienter, der bliver revet med i en ny bølge af hyperpersonaliseret medicin. Journalist Erika Check Hayden skrev om Kuzu-familien i det seneste nummer af Technology Review. Og i dag hjælper hun os med at forstå, hvor dette gennembrud kom fra, og hvor hurtigt det kan skaleres op. Jeg er Wade Roush, og dette er Deep Tech.

[Temamusik]

Vi er lige ved begyndelsen af ​​en revolution inden for individualiseret genomisk medicin. Og hvis du vil vide, hvordan den revolution lyder, det her er et godt sted at starte.

[Sound of Illumina sekventeringsmaskiner]

Det er en af ​​de hundredvis af højhastigheds-gensekventeringsmaskiner på Broad Institute of MIT og Harvard. Her på Broads genomics-platform i Cambridge er der så mange af disse maskiner, at instituttet kan læse hvad der svarer til 30 hele menneskelige genomer hvert 10. minut.

Der er ikke mange forskningscentre med at slags magt. Men mange steder rundt om i verden er det nu muligt at scanne en babys fulde genom for blot et par hundrede dollars og lokalisere DNA-kodningsfejl, der kan forårsage sjældne tilstande som ataxia telangectasia.

Sådan diagnosticerede lægerne Ipek Kuzu, da hun kun var seks måneder gammel. Fejlen i hendes DNA betyder, at hendes celler ikke kan lave et protein kaldet ATM, der er afgørende for DNA-reparation. I det lange løb forårsager det tab af hjerneceller, hvilket betyder, at Ipek har nogle problemer med at gå og taler ikke så meget som en typisk tre-årig.

I dag modtager Ipek et antisense-lægemiddel lavet til hende. Det er designet til at kompensere for DNA-fejlen og genoprette produktionen af ​​ATM. Hvilket gør hende til den eneste anden person i verden, der får denne form for behandling. Den første var en anden lille pige ved navn Mila Makovec. Hun har en anden genetisk lidelse kaldet Battens sygdom, der forårsager blindhed, anfald og andre neurodegenerative problemer. Og Mila fik sit eget tilpassede antisense-lægemiddel fra og med 2018.

Men for at forstå, hvordan hendes læger fandt på disse to lægemidler, og hvorfor hele dette felt af hyperpersonaliseret medicin er så varmt, at redaktørerne af Technology Review besluttede at sætte det på dette års liste over 10 banebrydende teknologier, er vi først nødt til at springe tilbage. få år til 2016.

[CNBC Squawk Box nyhedsklip]

CNBC mandlige anker: Ionis Pharmaceuticals i førmarkedshandel er højere. FDA har godkendt et lægemiddel kaldet Spinraza. Spinraza.

CNBC kvindelige anker: Det er ikke Spine-raza?

CNBC mandlige anker: Måske er det. Fordi det er til spinal muskelatrofi. Det er det første lægemiddel, der er godkendt til at behandle den sjældne og dødelige sygdom.

Wade Roush: Spinal muskelatrofi rammer omkring 1 ud af 10.000 babyer. Så det er ikke nær så sjældent som Batten Disease eller ataxia telangectasia. Men Spinraza er bogstaveligt talt nøglen til alt det nyere arbejde med at lave skræddersyede antisense-lægemidler til Mila og Ipek. Så lad os tage et minut til at gennemgå, hvordan det fungerer.

Det, der gjorde Spinraza til en stor sag, er, at det var en af ​​de første succesrige lægemidler, der blev fremstillet ved hjælp af et antisense-oligonukleotid. Med andre ord en tilpasset streng af RNA.

Anthony begavet: Hvis du kan forestille dig, inde i en celle, er der DNA'et.

Wade Roush: Dette er Antonio Regalado, redaktør for biomedicin på Technology Review.

Anthony begavet: Og den sender på en måde disse beskeder ud i kernen lavet af RNA, og de bruges som skabeloner til at lave proteiner. Og så antisense er et lægemiddel, der virker på niveau med RNA. De vil holde sig til den RNA-besked, og de kan blokere den.

Wade Roush: Hold det fra at blive oversat.

Anthony begavet: Undgå, at den bliver oversat, eller modificer oversættelsen på en eller anden måde.

Wade Roush: I cellerne hos raske mennesker er der et protein kaldet SMN, der hjælper motorneuroner med at overleve og vokse. Et gen kaldet SMN1 bærer instruktionerne for at lave det protein, og mennesker med spinal muskelatrofi har en mutation, der deaktiverer det gen. Men det sker bare sådan, at menneskets DNA også indeholder en anden kopi af genet, kaldet SMN2. Denne anden kopi er typisk inaktiv, takket være en lille fejl, der forhindrer RNA-meddelelsen i at blive splejset sammen til en ordentlig skabelon. Spinraza-molekylet indeholder et kort segment af antisense-RNA, der forhindrer splejsningsfejlen. Og at gør det muligt for kroppen at begynde at lave motorneuronproteinet.

Ionis Pharmaceuticals er firmaet, der laver Spinraza, og de lægger meget arbejde i at finde ud af, hvordan de får deres molekyle ind i celler i hjernen og nervesystemet, hvor det kan gøre sit arbejde.

Anthony begavet: Og de mestrede det endelig og fandt på et stort set mirakelmiddel mod en af ​​disse sjældne hjernesygdomme, der påvirker børn, spinal muskelatrofi. Og så fra det eksempel sagde folk så, ja, hvorfor kan vi ikke bruge antisense til andre sygdomme, der ligner?

Og hvad vi lærte var, at der var en læge i Boston ved navn Timothy Yu, som var ekspert i sekventering af genomer fra syge børn. Og der var en pige, der hed Mila Makovec. Og hendes forældre var kommet til ham. Han havde sekventeret genomet. Og så indså han bare, 'Jeg behøver ikke at stoppe her. Når jeg har identificeret denne defekt, behøver jeg ikke stoppe. Jeg kunne potentielt lave et stof.’ Og så var det præcis, hvad han gjorde.

Wade Roush: Det viste sig, at Milas sygdom var forårsaget af en splejsningsfejl meget lig den, der forårsager spinal muskelatrofi, bortset fra at den i Milas tilfælde forstyrrer et andet protein kaldet CLN7. Tim Yus idé var at tage rygraden i Spinraza-molekylet og vedhæfte en tilpasset streng af antisense RNA. Med denne nye forretningsafslutning ville stoffet så at sige gøre det muligt for Milas celler at begynde at lave funktionelle kopier af CLN7-proteinet.

Anthony begavet: Det var nok på det tidspunkt bare det klareste, skarpeste, mest betagende eksempel på denne hyperpersonaliserede medicin. For i dette tilfælde var det virkelig for én person. Så vi var meget interesserede i dette fænomen, fordi det er en afspejling af, hvad teknologi kan. Og så i midten af ​​sidste år kom en ret fremtrædende journalist, Erika Check Hayden, til os, og hun var også interesseret og ville arbejde med at finde sagerne, finde familierne og skrive flere historier om det. Og som det udviklede sig, besluttede vi, ja, lad os sætte dette på vores liste over banebrydende teknologier, for det er det virkelig. Så Erika endte med at skrive stykket, og hun gjorde et stort arbejde for at finde patienterne. En af de store ting, hun gjorde, var at finde denne Kuzu-familie, som tilfældigvis er lige her i Cambridge.

Wade Roush: Erika, kan du præsentere dig selv og fortælle os lidt om dig?

Erika Check Hayden: Jo da. Mit navn er Erika Check Hayden. Jeg er journalist baseret i San Francisco. Og jeg driver også videnskabskommunikationsprogrammet ved University of California, Santa Cruz.

Wade Roush: Da du satte dig for at begynde at rapportere dette stykke, følte du, at det var vigtigt at gå ud over den første slags overskriftsskabende sag om Mila Makovec og lede efter yderligere patienter, der gennemgik denne proces for at se, hvor bredt anvendelig hele idéen er?

Erika Check Hayden: Jeg tror, ​​at selvom folk har været meget imponeret over Milas sag og af det lægemiddel, Tim Yu lavede til hende, som kaldes milasen, tror jeg, at der også har været spørgsmålet om, om vi vil være i stand til at gøre dette for andre patienter? Og hvis ja, ved du, hvem vil kunne behandles via denne metode? Og så hvis jeg skal ud og finde andre familier, der forhåbentlig kopierer den succes, synes jeg, det er en rigtig vigtig udtalelse om, hvor virkningsfuld denne tilgang i sidste ende kan være.

Wade Roush: Så det er her Kuzu-familien kommer ind i billedet. Så kunne du fortælle os lidt om dem, og hvordan du kom i kontakt med dem?

Erika Check Hayden: Så Kuzu-familien, de kom oprindeligt fra Tyrkiet, og faderen i familien, Mehmet Kuzu, er nu softwareingeniør hos Google. Og de boede i Silicon Valley, da deres datter Ipek blev født. Og kort efter hun blev født, fik hun diagnosen denne sygdom kaldet ataxia telangectasia, som også kaldes A-T sygdom. Og da det skete, gik de i gang med at prøve at forstå, om der var noget, de kunne gøre for at behandle sygdommen eller bremse sygdommen. Og det var det, der førte Mehmet ned ad denne vej, der til sidst førte ham til at arbejde med Tim Yu.

Mehmet Kuzu: Jeg sendte den genetiske rapport om vores datter. Så sagde han, åh, der er et potentiale her, men der er to hovedproblemer. Han sagde, at det kunne koste omkring to millioner, og forsikringen vil ikke dække det. Det andet problem, det kan forårsage skade, fordi vi har en teoretisk idé, men biologi er kompliceret. Så i slutningen af ​​dagen kan det blive værre end forventet.

Wade Roush: Ret. Så for Kuzu-familien, selvom det åbenlyst var dårlige nyheder, at dit barn bliver diagnosticeret med AT-sygdom, er der denne fantastiske fond eller non-profit ledet af Brag Margus, AT Children's Project, som har alle disse data og tilsyneladende også har noget indsamlingskraft. Og de ender med at hjælpe med at finansiere meget af denne forskning og endda finansiere Ipeks behandling.

Erika Check Hayden: Ret. Og jeg tror, ​​det er en del af grunden til, at netop dette projekt var i stand til at bevæge sig så hurtigt, fordi Brad Margus og AT Children's Project havde gjort en masse arbejde gennem årene for at indsamle penge og uddanne deres samfund om potentialet for at behandle denne sygdom, så da de fandt noget, som han faktisk troede kunne virke, var de i stand til at rejse 1,4 millioner dollars på relativt kort tid for at finansiere udviklingen af ​​dette unikke lægemiddel.

Mehmet Kuzu: Jeg tror, ​​han forstod løftet om det. Og så sagde han ja til at støtte os økonomisk. Men problemet er, at pengene i puljen kommer fra mange familier. Så vi burde have et rimeligt udvalg. Så fandt de tre børn så unge i en alder, som tre, to, to, tre, fire, med den rigtige mutationstype, og de fik hudprøver fra dem alle og testede det. De var i stand til at gøre det hurtigt.

Wade Roush: Mehmet kan fortælle alle disse begivenheder ret roligt. Men jeg synes, det er værd at understrege, hvilken rutsjebane familien har været på. Opbakningen til AT Children's Project åbnede et vindue for Tim Yu til at designe og fremstille et antisense-lægemiddel. Men den nødvendige sikkerhedstest er så dyr, at der kun var penge nok til at gøre det for én patient. Der var en to ud af tre chance for, at Ipek ikke ville være så tålmodig. Og selvom hun blev udvalgt, var der ingen måde at vide, om behandlingen ville være effektiv. Mila Makovec havde haft færre anfald, siden hun begyndte at få sin antisense-behandling, men lægerne var stadig ikke 100 procent sikre på, at det var på grund af medicinen. Oven i det hele var der stadig risiko for utilsigtede bivirkninger.

Mehmet Kuzu: og så i slutningen af ​​dagen reagerede Ipeks celler bedst blandt disse tre kandidater. Nu, når vi ved, at vi er udvalgt, nu koncentrerer vi os om det andet spørgsmål: ønsker vi virkelig at tage denne risiko for, som at gøre tingene værre? Og så tænkte jeg, at der nok skal ske noget godt. Selvfølgelig er der en sandsynlighed for, en mulighed [for fiasko]. Men tænk, hvis det sker: Videnskaben vil lære af dette. Og hendes slags ofre, og det ville også hjælpe mange andre mennesker.

Erika Check Hayden: Det har været helt utroligt i løbet af de sidste par år at møde disse familier, forstå, hvad de laver, hvordan de gør det. Jeg er bare blevet virkelig ramt af alt, hvad de har været i stand til at udrette. Og også den tankegang, de bringer til det her, hvor du ved, du vil tale med, eller jeg vil tale med, forældre, der gør det her for deres børn, og de har fået videnskabsmænd til at sige til dem: 'Du skal være forberedt på muligheden for, at dette ikke vil hjælpe dit barn. Du ved, du laver måske alt dette arbejde på vegne af et andet fremtidigt barn. Det kommer måske ikke i tide til at hjælpe dit eget barn.' Og de bliver ved og er virkelig drevne.

Wade Roush: Okay. Så på samme måde som Tim Yu var med til at skabe dette unikke lægemiddel kaldet milasen til Mila Makovec, har han skabt et lægemiddel kaldet atipeksen for Ipek. Hvis det stof virker, hvordan vil det så hjælpe Ipek?

Erika Check Hayden: Hvis dette lægemiddel virker, er det grundlæggende, hvad det vil gøre, at korrigere den måde, som Ipeks celler fortolker hendes genetiske information, så hun vil lave en fungerende kopi af ATM-proteinet. Nu, hvordan vi ved, om dette virker, er lidt af et vanskeligt spørgsmål. Så Tim Yu og andre læger vil prøve en række forskellige metoder for at se, om de kan fortælle, om stoffet rent faktisk hjælper hende. Så for eksempel vil de se på ting som kan de se beviser i Ipeks krop på, at stoffet rent faktisk laver korrigerede versioner af proteinet? De vil lede efter beviser for, at hun ikke falder på de måder, som vi kunne forvente, at hun ville, hvis hun ikke fik behandling for at hjælpe med at kontrollere sin sygdom. Men det kan være svært at sige, om det rent faktisk virker eller ej.

Mehmet Kuzu: Hun havde tre injektioner indtil dette tidspunkt, fordi de begynder med en meget lav dosis og eskalerer den... Og heldigvis har vi ikke set nogen bivirkninger i de første tre. Men ligesom at vide, om det virkelig virker eller ej, fortalte de os, at det vil tage tid. Måske skal vi bruge et år til at forstå, om det virkelig virker. Men vi har i det mindste set, at der ikke skete noget dårligt. På hospitalet skal hun i fuld bedøvelse. De tager en maske på. Og efter injektionen tager de blod hver fjerde time, tre eller fire gange. Disse er meget stressende for hende. Hun kæmper for ikke at have denne maske. Hun græder meget. Øh, men når først udskrivelsen sker, når vi kommer hjem, glemmer hun alt. Hun leger bare med sit legetøj.

Wade Roush: Ret. Og dette er en af ​​de ting, du nævnte i dit stykke. Ikke alene vil det være vanskeligt at se, om det virker eller ej, men vi taler per definition om en undersøgelse, hvor der kun er én patient. Så du får ikke den slags store tal, der hjælper forskere med at føle sig mere sikre på, at et lægemiddel er sikkert og effektivt.

Erika Check Hayden: Jeg tror, ​​at det, vi stadig ikke ved særlig godt endnu, er, hvilke sygdomme der vil blive hjulpet mest af denne tilgang, eller selv om nogen af ​​disse individuelle tilpassede behandlinger kan helbrede en patient. Så hvis du taler med Milas mor, Julia Vitarello, er hun meget overbevist om, at det stof har hjulpet Mila. Men jeg tror, ​​at det vil tage et stykke tid, at akkumulere disse data til det niveau, hvor vi virkelig ved, at dette er en værdifuld tilgang.

Og for at træde et skridt tilbage, tror jeg, det er en del af grunden til, at disse lægemidler kun bliver brugt lige nu til patienter, der har virkelig alvorlige progressive sygdomme, fordi man tager en vis risiko ved at give en behandling til en patient, når man har t udført den slags sikkerhedstest, som vi måske er vant til for et lægemiddel, der normalt ville gennemgå en FDA-godkendelsesproces. Faktisk er der nogle mennesker, der protesterer mod selv at bruge ordet behandling, fordi vi ikke nødvendigvis ved, at disse stoffer vil helbrede patienterne.

Så i mellemtiden tror jeg, at alle gerne vil se langt flere patienter i det mindste kunne prøve dette. Og så er der dette spørgsmål om, hvorvidt det kun vil være patienter, der har ressourcerne til at rejse de penge eller få adgang til de penge, der vil komme til gavn. Og jeg tror ikke, at nogen ønsker, at det skal være tilfældet.

Wade Roush: Er der tegn på, at lægemiddelindustrien ser på, hvordan man kan opskalere nogle af disse behandlinger? Og, du ved, måske skabe en pipeline for hyperpersonaliserede stoffer?

Erika Check Hayden: Så vi ser ting som Ionis, deres medstifter Stan Crooke har startet en fond kaldet n-Lorem Foundation, der vil forsøge at udvikle disse behandlinger til patienter. Årsagen er, at udvikling af et lægemiddel til én patient, der koster millioner af dollars og ikke har et meget stort marked, ikke nødvendigvis er noget, der vil være attraktivt for en virksomhed. Men jeg tror, ​​at folk tror, ​​der er en retning, der kunne udvikle sig, hvor, du ved, hvis lægemiddelindustrien er bedre i stand til at fremstille disse lægemiddelskabeloner eller rygraden og nemmere skifter den del af lægemidlet ud, som er den forretningsmæssige ende, der målretter mod forskellige genetiske sygdomme, hvor det bliver meget mere storstilet, meget mere tilpasseligt, meget billigere. Du ved, så ser du måske en model, hvor dette er meget mere økonomisk, overkommeligt, refunderet af forsikringsselskaber, for lige nu er det ikke, og det er naturligvis en stor omkostningsbarriere.

Wade Roush: Tror du, at dette er et tidspunkt, hvor patienter med sjældne genetiske lidelser og familier til disse patienter føler sig mere håbefulde? Eller er det bare for tidligt realistisk til, at dette kan påvirke mange mennesker, der allerede lider af disse tilstande?

Anthony begavet: Ret. Det går tilbage til spørgsmålet, skal dette være en banebrydende teknologi? For lige nu hjælper det ikke så mange mennesker. Vi taler om at hjælpe én person. Eller vi taler om at hjælpe to eller tre meget få mennesker. Meget få. Og det er ærligt talt et strejke imod ideen. Ligesom, hvorfor? Hvorfor skal vi investere ressourcer i dette, når det hjælper så få mennesker? Hvorfor skal vi kalde det en banebrydende teknologi? Grunden til det er, at den er sød. Teknisk set er det sødt. Og det maler en vej mod en fremtid, hvor det ligesom du kan gøre meget mere med genetiske stoffer.

Wade Roush: Så man kan forestille sig en fremtid ikke 100 år væk, men måske 10 år væk, hvor dette kan skaleres op og udvides til flere patienter.

Anthony begavet: Ja, absolut. Jeg mener, vil stofferne virke? Hvor godt vil de fungere? Det er lidt et åbent spørgsmål. Men ja, vi er allerede gået fra én sag til fem sager næste år, ingen tvivl om, at det bliver 10 og så hundrede og så tusinder. Højst sandsynlig. Jeg vil gerne rejse noget andet, som hele dette scenarie ikke er retfærdigt. Fordi der er en masse mennesker med sjældne sygdomme og mange børn, der dør af sjældne sygdomme i hvert kvarter og hvert hjørne og hvert område af landet, i verden. Så hvem har muligheden for at få denne chance?

Wade Roush: Nå, hvem gør det indtil videre?

Anthony begavet: Nå, det er en meget lille undergruppe af forældre, der af en eller anden grund har evnen til at vikle hovedet rundt om videnskaben, finde ud af, hvor muligheden er, og skaffe en hel del penge. Og dette er ikke bagesalgspenge. Det er to millioner dollars. Tre millioner dollars. Man skal virkelig have en måde at gøre det på, og det favoriserer folk med et stort netværk. Det er derfor, vi ser folk, du ved, iværksættere fra Silicon Valley eller andre mennesker, der bare af en eller anden grund formår at klare det.

Wade Roush: Hvis denne form for ulighed varede ved, ville det helt sikkert blive et stort kritikpunkt omkring hele dette terapiområde. Men måske kunne man se på disse forældre som pionererne.

Anthony begavet: Ret. Nemlig. Mange af forældrene vil sige, ja, udover at prøve at hjælpe mit barn, vil jeg også gerne investere og prøve at skabe den proces, hvorved alle andre kan blive hjulpet, fordi de også har en masse empati for den næste person. Tanken er at hjælpe alle. Vejen til at gøre det er ikke klar endnu.

Wade Roush: Okay. Nå, uanset om dette er et gennembrud eller ej, rejser det så mange interessante og vanskelige spørgsmål, at det er perfekt foder til Technology Review.

Antony: Det er bestemt et gennembrud, mand. Det er bestemt et gennembrud.

Wade Roush: Okay. Tak Antonio.

[Temamusik]

Det var det for denne udgave af Deep Tech. Dette er en podcast, vi laver eksklusivt for MIT Technology Review-abonnenter, for at hjælpe med at bringe nogle af de mennesker og ideer til live, du finder på siderne på vores hjemmeside og vores trykte magasin. Men de første fire afsnit dækker vores årlige 10 banebrydende teknologier, og vi gør disse episoder gratis for alle.

Deep Tech er skrevet og produceret af mig og redigeret af Michael Reilly, med redaktionel hjælp i denne uge fra Jennifer Strong. Vores tema er af Titlecard Music and Sound i Boston. Særlig tak i denne uge til David Cameron, Howard Gelman, Erika Check Hayden, Mehmet Kuzu, Antonio Regalado og Jane Wilkinson. Jeg er Wade Roush. Tak fordi du lyttede, og vi håber at se dig tilbage her til vores næste afsnit om to uger.

skjule