211service.com
En hurtigere skærm for toksicitet
Lægemiddelkandidater, der virker lovende i foreløbige laboratorietests, mislykkes ofte, når de først er testet for toksicitet hos dyr - spild af tid og penge for en medicinalvirksomhed. Desuden leder kemi- og kosmetikvirksomheder i stigende grad efter billige og effektive måder at teste potentielle produkter for toksicitetsproblemer uden at ty til dyreforsøg. Nu har forskere designet en biochip, der kunne frasortere forbindelser med toksicitetsproblemer meget tidligere i lægemiddeludviklingsprocessen. Det kan også være nyttigt til hurtig screening af kemikalier og kosmetik for potentiel toksicitet.
Giftig tester : Menneskelige leverceller er spredt over den nye chip, som kan bruges til hurtigt at afgøre, om forskellige kemikalier, lægemidler og lægemiddelkandidater er giftige. Når den kombineres med en anden biochip udviklet tidligere af de samme forskere, kunne teknologien give et præcist alternativ til dyreforsøg.
Kaldet DataChip (til dataanalyse toksikologi assay chip), det giver mulighed for en meget hurtig bestemmelse af, om en forbindelse sandsynligvis er giftig, siger Jonathan Dordick , en biokemisk ingeniør ved Rensselaer Polytechnic Institute (RPI), i Troy, NY, og medstifter af Solidus Biosciences, en startup, der kommercialiserer teknologien. Chippen rummer et miniature-array af mere end tusind 3D-cellekulturer, hver 20 nanoliter i størrelse, på et objektglas. Hver cellekultur er i stand til at teste toksiciteten af et andet kemikalie. Miniaturiseringen gør det muligt for forbindelser at blive testet på en måde med høj gennemstrømning, hvilket er vigtigt i de tidlige stadier af lægemiddelopdagelse, når tusindvis af lægemiddelkandidater skal screenes.
Dordick og Douglas Clark , en kemiingeniør ved University of California, Berkeley, og medstifter af Solidus Biosciences, beskriver DataChip i den 26. december online tidlige udgave af Proceedings of the National Academy of Sciences .
Traditionel toksicitetstestning involverer brug af dyr eller vævsprøver, metoder, der er tidskrævende og dyre. Desuden vil europæiske kosmetikvirksomheder blive begrænset fra dyreforsøg fra 2009, hvilket gør behovet for nye in vitro-metoder endnu vigtigere.
Flere grupper arbejder på levermodeller til at forudsige lægemiddeltoksicitet, da mange forbindelser metaboliseres i leveren. (Se levermodeller gå på markedet.) Selvom stofferne i sig selv ikke er giftige, kan deres metabolitter være det. I 2005 rapporterede RPI- og Berkeley-forskerne, at de udviklede, hvad gruppen kalder MetaChip, en chip, der efterligner, hvordan forbindelser metaboliseres af leveren. Ved at kombinere de to biochips, siger forskerne, kunne det nu være muligt præcist at forudsige toksiciteten af kemikalier og lægemiddelkandidater uden brug af dyr.
I MetaChip placeres leverenzymer på individuelle pletter på et objektglas, og testforbindelserne placeres på de pletter, der skal metaboliseres af enzymerne. Når MetaChip og DataChip er klemt sammen, kan DataChip analysere metabolitterne produceret af MetaChip og afgøre, om de er giftige. Den vigtigste nyskabelse er at koble en toksicitetsanalyse med metabolismen - alt sammen udført i en high-throughput-skærm, siger Salman Khetani, en postdoc ved MIT og medstifter af Hepregen, et firma, der også udvikler levermodeller.
Enhver type celle kan inkluderes i DataChip, så du kan være forudsigelig ikke kun over for en levercelle, som de fleste teknologier nu håndterer, men går ud over leveren til andre organtyper, siger Dordick. For eksempel kan hudceller bruges til hurtigt at screene nye kemikalier og kosmetik for hudtoksicitet.
De individuelle cellekulturer på chippen er indeholdt i klatter af hydrogel på glaspladen, som tillader de menneskelige celler at vokse på en tredimensionel måde. Det er vigtigt, når man efterligner, hvordan en forbindelse vil påvirke ægte væv i kroppen, siger Dordick.
Ganske vist står den nye teknologi over for mange udfordringer, før den bliver en præcis lægemiddelscreeningsmetode. For det første vurderer DataChip toksicitet ved at se på, hvordan forbindelser påvirker cellevækst. Men væksten kan også blive påvirket af cellernes miljø, i dette tilfælde hydrogelen, siger Linda Griffith , direktør for Biotechnology Process Engineering Center ved MIT, hvis gruppe arbejder på levermodeller, der ville blive brugt på et senere tidspunkt i lægemiddeludviklingsprocessen. For eksempel testede forskerne DataChip med celler fra en brystkræftcellelinje, og forskning fra andre laboratorier har vist, at matrixens mekaniske egenskaber driver cellesignalering og genekspression, siger Griffith.
Men på trods af sådanne begrænsninger i lægemiddeltestning, kan den nye kombination af biochips være nyttig som et tidligt screeningsværktøj for lægemiddelkandidater. Endnu mere umiddelbar, siger RPI- og Berkeley-forskerne, kan kombinationen give en hurtig og nem måde at screene kosmetik på uden dyreforsøg.