En kvindes kapløb om at uskadeliggøre den genetiske tidsindstillede bombe i hendes gener

prion alliance

I 2011 fik Sonia Vallabh udleveret en genetisk rapport, der indeholdt en dødsdom. Men den indeholdt også et kort for, hvordan man flygte.

Hendes krop, erfarede hun, husede en genmutation, et enkelt forkert DNA-bogstav i hendes prion-gen, som i sidste ende ville føre til en sjælden hjernesygdom kaldet fatal familiær søvnløshed. Hendes mor var død af det året før, og testen havde afsløret, at Vallabh også havde arvet fejlen.

Nu har Vallabh og hendes mand, Eric Minikels beslutning om at forsøge at forhindre hendes sygdom – en prionkærlighedshistorie, det New Yorker kaldte det — er velkendt. Efter diagnosen af ​​den genetiske tidsindstillede bombe droppede de deres karriere inden for jura og ingeniørvidenskab og blev videnskabsmænd dedikeret til at uskadeliggøre den. De forventer at få ph.d.er næste forår (se Sonia Vallabh, 35 Innovators Under 35, 2016.)

Nu, efter syv år, mener de, at de har fundet en behandling, der kan gøre det. Det kaldes et antisense-lægemiddel, en type spejlbillede-molekyle, der, hvis det når hjernen, i høj grad kan reducere mængden af ​​prionproteinet. Det kunne potentielt forhindre den mystiske kædereaktion af fejlfoldende proteiner, der karakteriserer prionsygdomme.

Mindre af proteinet, begrunder Vallabh, og mindre chance for, at hun bliver syg.

To uger siden, på deres blog , meddelte Vallabh, at hun og Minikel arbejdede med en kommerciel partner, det californiske biotekselskab Ionis, som er specialiseret i antisense-forbindelser. For første gang er jeg optimistisk omkring en bestemt terapeutisk strategi, skrev hun. Det er sandsynligt, at antisense kunne behandle sygdommen i vores levetid.

Vallabhs kapløb om at forhindre sin egen prionsygdom rejser et spørgsmål om den genetiske alder. Givet en perfekt DNA-plan af din arvelige sygdom, hvad er din chance for at stoppe den i dit liv, eller for en du elsker?

Der er grunde til at tro, at disse typer medicinske langskud er blevet mere tilbøjelige til at ramme målet. Det skyldes, at gensekventering billigt kan afsløre molekylære fejl, men også fordi en række lovende teknologier - antisense, genterapi og CRISPR-genredigering - er i stand til at erstatte gener eller dæmpe dem, og i realiteten løse genetiske problemer ved deres kilde.

Et nærbillede af hjernevæv påvirket af prioner, forkert foldet protein, der er giftigt for neuroner. wikimedia commons

Hvad mere er, disse behandlinger anvender den genetiske kode; de er faktisk lavet af DNA eller RNA. Det betyder, at de grundlæggende er modulære og programmerbare. I det mindste på papiret er det nu muligt at tage enhver genetisk fejl og hurtigt skitsere en modgift.

I virkeligheden er udvikling af lægemidler notorisk kompliceret. De fleste stoffer fejler, revet ned af biologiske overraskelser og uventet toksicitet for den menneskelige krop. Men Vallabh siger, at hun i de tidlige, forvirrende dage af sin søgen modtog kritiske råd fra Eric Lander, biologen, der leder Broad Institute, hvor hun og Minikel nu studerer og arbejder. Han sagde til hende, at hun skulle fokusere på selve den genetiske fejl - planen var i hendes diagnose.

Du skal se, hvad du har i hånden og lade være med at kigge, husker hun, at han sagde.

Det betød ikke at vente med at svare på vigtige videnskabelige ubekendte, som hvad prionproteinet gør i kroppen, eller hvorfor det, når det folder forkert, dræber hjerneceller. Der er så mange interessante spørgsmål om prionsygdom, siger Vallabh, der er 34. Og de spørgsmål vil stadig være der, når vi behandler den.

Prionsygdomme er dybt mærkelige, fordi de ikke er forårsaget af en virus, men af ​​et infektiøst protein. De omfatter scrapie hos får, Kuru (spredt ved kannibalisme), Creutzfelt-Jakobs sygdom og den menneskelige version af kogalskab.

Den vigtigste lægemiddelindsigt var, at mus udviklet til at mangle prionproteingenet aldrig bliver syge, selv når videnskabsmænd injicerer smitsomme prioner i deres hjerner. Det biologiske koncept for en prion er et protein, der ændrer dets konformation, og som kan skabe yderligere kopier. Det er selvskabelon. Det gør det muligt at sprede sig, siger Kurt Giles, en forsker i laboratoriet ved University of California, San Francisco, hvor prioner først blev opdaget. Det fører til ideen om at reducere [proteinet]. Jo mindre der er af det, så får du mindre skabelon.

For genetiske terapier er der dog et yderligere problem, nemlig hvordan man får dem ind i kroppen, så de for eksempel når milliarder af hjerneceller.

Antisense-teknologi, udtænkt for årtier siden, fik sit store gennembrud sidste år, da et lægemiddel udviklet af Ionis viste sig at være forbløffende effektivt til behandling af en neurologisk lidelse i barndommen, spinal muskelatrofi.

På det tidspunkt var Vallabh og Minikel blevet introduceret til Ionis, og virksomheden havde aftalt at give dem antisense-forbindelser målrettet mod priongenet for at teste dem i mus. Holly Kordasiewicz, leder af neurovidenskab hos Ionis, minder om mødet i 2014. Vi forlod lokalet og sagde, at vi skal gøre alt, hvad vi kan for at hjælpe disse mennesker, siger hun.

Virksomheden gav Vallabh og Minikel en to-do-liste, som de hurtigt arbejdede igennem. Patientregister? Kontrollere. Dyreundersøgelser? Kontrollere. Biomarkør til at vise, om et lægemiddel virker? Denne forskning er også i gang på et hospital i Boston, hvor man studerer prionproteinniveauer i spinalvæske.

Sonia og Eric gør dette uden reel finansiering, de prøver bare at få det til at ske, siger Jeff Carroll, en anden patientforsker (han har mutationen for Huntingtons sygdom), som introducerede dem til Ionis.

Et problem, der ikke er så let at løse, er, at prionsygdom er forbløffende sjælden, hurtigt dødelig og sjældent diagnosticeret på forhånd. Det betyder, at der ikke har været noget stort krav om behandlinger. Måske ved kun 200 mennesker i USA, at de har en tidsindstillet bombe som Vallabh, siger hun, og der er ikke et eneste stof i test i øjeblikket. Tidligt lod Ionis parret vide, at samarbejdet var strengt akademisk og ikke et kommercielt perspektiv.

Men ved at fjerne prionproteinet ved dets kilde, kan en antisense-behandling måske hjælpe med en række sjældne tilstande forbundet med det. Fatal søvnløshed er forsvindende ualmindeligt, ligesom tilfælde af kogalskab, men at lægge disse ultra-sjældne sygdomme sammen gør dem, som en gruppe, lidt mindre sjældne.

Vallabh og Minikel siger, at de nu har beviser for, at Ionis' antisense-molekyler delvist beskytter mus mod prionsygdom. De dyr, der får stoffet, lever omkring 70 procent længere.

Kordasiewicz betegner nu programmet som et kommercielt projekt hos Ionis, selvom det stadig er for lille og på et tidligt stadie til at blive vist på virksomhedens pipelinediagram over lægemidler under udvikling. Det, der ændrede sig, er, at dataene ser godt nok ud til, at vi tror, ​​vi kan have et lægemiddel om fem år, siger hun.

Vallabh håber, at det hele kan gå endnu hurtigere. Den fatale søvnløshed kan begynde at ramme hende i morgen eller om 30 år. Der er ingen måde at forudsige det. Hun og Minikel har lige fået deres første barn. Pigen blev undfanget gennem IVF, og Vallabh siger, at laboratoriet brugte en genetisk test for at sikre dem, at hun ikke ville bære mutationen.

For at redde sig selv vil det ikke være nok at have et stof. Hun skal have det Før hun bliver nogensinde syg. Alligevel har læger ringe erfaring med at give sådan et genetisk lægemiddel gennem mange år som en form for forebyggelse.

At finde ud af, hvordan man gennemfører sådan en undersøgelse, er den næste udfordring for Vallabh og hendes mand. Det ser ud til, at de håber, at den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration vil tillade et forebyggende forsøg med patienter, der bærer prionmutationerne. Da det kan tage årtier for folk at blive syge (eller ej), ville en sådan undersøgelse i stedet stole på en biomarkør, såsom om antisense-injektioner kan reducere prionproteinniveauet i rygmarvsvæsken.

Vallabh fortalte mig, at hun ville melde sig frivilligt til at tage stoffet. Det store billede, siger hun, er, at vi bevæger os meget hurtigere, end nogen kunne forvente på grund af denne smukt klare genetiske plan, vi fik udleveret.

skjule