211service.com
En ny (gammel) måde at bekæmpe kræft på
Matthew Vander Heiden hjalp med at genoplive det glemte - men kritiske - studie af kræftmetabolisme. 21. februar 2018
buk squibb
En dag i oktober sidste år dukkede MIT biologiprofessor Matthew Vander Heiden op i en af sine varemærke plaidskjorter for at undervise i sit bachelorkursus i cancerbiologi. Som sædvanlig fyldte han sit foredrag med spørgsmål og fyldte seks glidende tavler med pile, der kortlagde cellulære veje; han måtte slette tavlerne halvvejs i timen for at give plads til flere notationer. Men det, der kunne have virket som et almindeligt foredrag, var langt fra almindeligt i én henseende: Selvom Vander Heiden forklarede nogle af de mest fundamentale aspekter af, hvordan tumorer vokser, ville det meste af det, han lærte sine elever, have været fraværende fra næsten alle introduktionskursus. om kræftbiologi for et årti siden. Den videnskab, Vander Heiden diskuterede den eftermiddag, var et engang tabt, men for nylig genopdaget kapitel i kræftforskningens historie.
Hvad han ikke nævnte i klassen er, at han havde spillet lige så stor en rolle som nogen anden i at bringe det tilbage.
Det tabte kapitel fokuserer på stofskifte, og hvordan kræftformer bruger næringsstoffer til energi og som byggesten til nye kræftceller. Det begyndte med en opdagelse i begyndelsen af 1920'erne, at de fleste kræftformer propper sig selv med glukose og derefter bruger det på en usædvanlig måde. Mens normale celler typisk nedbryder glukose ved at forbrænde det med ilt, udvinder kræftceller meget af dets energi gennem fermentering - i det væsentlige den samme proces, som mikroorganismer bruger til at lave yoghurt, øl og andre fødevarer. Faktisk bemærkede forskere fra det tidlige 20. århundrede, at kræftceller så ud til at opføre sig mere som gær end cellerne i et dyr. Men selvom det kortvarigt ville blive en stor skole for kræftforskning, faldt stofskiftet i 1960'erne, da forskere vendte deres opmærksomhed mod, hvordan kræftfremkaldende gener signalerer celler til at dele sig.
Forskning i kræftmetabolisme så ud til at være død, indtil Vander Heiden var med til at lancere dens genoplivning for omkring to årtier siden. I dag er det blandt de hotteste områder på feltet, der afføder konferencer, tidsskrifter og lovende nye terapier. Og det har fundamentalt ændret den måde, mange forskere forstår kræft og dens oprindelse på.
Beskeden revolutionær
Metabolismens undergang som forskningsområde i slutningen af det 20. århundrede var i høj grad en afspejling af videnskabens fadish. Det hjalp ikke, at Otto Warburg, den tyske videnskabsmand, der opdagede det usædvanlige stofskifte af kræftceller, var så arrogant, at en stor del af det videnskabelige samfund ikke kunne lide ham. Så det er nok en god ting, at Vander Heiden, en jordnær type, der har været kendt for at bagatellisere sin egen rolle på forskningsartikler for at give sine studerende og postdocs førsteforfatterfakturering, har været så central for genoplivningen af stofskiftet.
Vander Heiden, 45, voksede op i Port Washington, Wisconsin, en lille by ved Lake Michigan engang kendt for sine plæneklipperfabrikker, og han lever op til enhver stereotype af sin baggrund. Han bærer sine midtvestlige følsomheder med sig overalt, hvor han går, siger hans kone, Brooke Bevis, en biolog og driftsleder for Vander Heidens laboratorium ved MITs Koch Institute for Integrative Cancer Research. Jeg fik ham endelig til at opgive min gamle 1995 Honda Civic for blot et par år siden.
Da Vander Heiden meldte sig ind på University of Chicago i 1990, var medicin allerede i tankerne. Hans yngre bror havde lidt af en sjælden blodsygdom som barn, og Vander Heiden brugte meget af sin egen barndom på at hænge rundt på børnehospitaler. Men han havde kun lidt tænkt på at blive akademisk videnskabsmand, før han begyndte på et studiejob med at vaske udstyr ud i et biologilaboratorium ved University of Chicago. Arbejdet var ikke glamourøst, men kom med en fordel: kandidatstuderende i laboratoriet lod Vander Heiden lave løsninger til dem og vise ham, hvordan de lavede deres eksperimenter.
Efter endt uddannelse tilmeldte han sig Chicagos MD-PhD-program og landede i laboratoriet hos Craig B. Thompson. I dag er Thompson præsident og administrerende direktør for Memorial Sloan Kettering Cancer Center, men på det tidspunkt studerede han immunologi og så på, hvordan kroppen eliminerede et stort antal immunceller, når de ikke længere var nødvendige.
Da Vander Heiden ankom til Thompsons laboratorium i 1996, var en del af forklaringen allerede forstået. Disse celler ville simpelthen begå selvmord, en proces kendt som apoptose. Det var også kendt, at en familie af proteiner ved navn Bcl-2 kunne forhindre en celle i at begå selvmord - og at de så ud til at gøre det gennem deres indvirkning på mitokondrier, små organeller kendt som cellens kraftcenter for deres rolle i energiproduktionen.
Vander Heiden havde netop sluttet sig til et banebrydende immunologisk laboratorium, der var interesseret i proteinsignalering. Alligevel var han blevet bedt om at undersøge, hvordan Bcl-2-proteiner påvirker mitokondrier, et levn fra den gamle, forældede stofskifteforskning. Da det stod klart, at ingen i laboratoriet vidste meget om stofskifte, genlæste Vander Heiden de relevante afsnit af sin bachelor-lærebog i biokemi. Han slog sig også sammen med Navdeep Chandel, en metabolismeforsker ved Northwestern University, som dengang var kandidatstuderende i et cellulært fysiologisk laboratorium ved University of Chicago.
Da et andet laboratorium viste, at proteiner frigivet fra mitokondrierne kunne udløse apoptose, fik Vander Heiden og Chandel et vigtigt fingerpeg: Beslutningen om at begå selvmord kunne nu spores direkte til mitokondrierne. Og alligevel forblev det dybere spørgsmål om, hvad der skete indeni dem, mystisk, indtil de to forskere nåede frem til et svar, takket være en række elegante eksperimenter designet af Vander Heiden (som Chandel kalder en eksperimentalist i verdensklasse) for at studere, hvordan molekyler bevægede sig gennem mitokondriel membran. De opdagede, at frigivelsen af mitokondrieproteinerne var et tegn på et svigtende kraftcenter, en meddelelse til cellen om, at en brunout var på vej, så det var tid til at abortere. Men brownouts var ikke uundgåelige; Bcl-2-proteinerne, som nødhjælpsarbejdere, der blev kaldt til stedet for en forestående katastrofe, kunne genoplive mitokondriernes metaboliske funktion og forhindre tingene i at nå dertil. Selvmordssignalet ville til gengæld aldrig blive frigivet.
Daniel Schmidt, en postdoc i Vander Heidens laboratorium, forbereder celler til at studere, hvordan stofskifte påvirker kræftcelleproliferation. BUCK SQUIBB
For Vander Heiden var dette et skelsættende øjeblik. Det betød blandt andet, at metaboliske enzymer ikke kun leverede energi fra mad. Metabolisme var styrende for den mest fundamentale beslutning, en celle skal træffe - om den skal leve eller dø. Det betød, at det skulle flettes ind i de signaleringskaskader, som molekylærbiologer studerede. Hans følelse på det tidspunkt, husker han, var Åh min gud. Vi forstår ikke rigtig stofskiftet.
Vander Heiden havde måske ikke forestillet sig, at han dykkede ned i forskningsområder, der var blevet kasseret årtier tidligere, men det, der var mere overraskende, var, hvor lidt forskning, der dengang blev forsket inden for et område, der var så fundamentalt, som man kan få i forhold til, hvordan biologi fungerer, siger han. . Jeg kiggede mig omkring, og ingen studerede det.
Opdagelsen betød, at stofskiftet styrede den mest fundamentale beslutning, en celle skal træffe - om den skal leve eller dø.
Thompson, der genkendte muligheden, flyttede fokus i sit laboratorium til metabolisme. Vander Heiden fortsatte i mellemtiden med at forfølge Thompsons bredere spørgsmål om, hvordan kroppen eliminerer uønskede immunceller. Han vidste allerede, at vækstfaktorer, beskeder sendt fra den ene celle til den næste, forhindrede celler i at begå selvmord, men hvordan signalerne leverede deres overlevelsesbudskab forblev uklart. Hvad han opdagede i en række undersøgelser udført i slutningen af 90'erne fulgte perfekt af hans tidligere forskning. Vækstfaktorer holdt cellerne i live ved at give dem tilladelse til at spise. Uden den tilladelse stod en celle snart over for en energikrise, og mitokondrierne frigav deres dødssignaler.
Takeawayen var klar: vores kroppe eliminerer uønskede celler ved at sulte dem ihjel.
Løsning af stofskiftemysteriet
Da Vander Heidens MD-PhD-program var ved at være slut, var han endnu ikke begyndt at fokusere på kræft, men dets mulige forbindelser med hans forskning i celleselvmord var spændende. Kræftceller var den anden side af medaljen - celler, der var modstandsdygtige over for selvmord, som ikke længere brød sig om instruktioner fra andre celler. Så i 2004, efter at have afsluttet et ophold i onkologi på Brigham and Women's Hospital i Boston, var han ivrig efter at undersøge kræftmetabolismen til sin postdoc-forskning.
Det var ikke nemt at finde det rigtige laboratorium. På det tidspunkt var det at fortælle førende forskere, at han ønskede at studere, hvordan kræftceller forbrugte glukose, som at henvende sig til en højteknologisk producent og annoncere, at du ville studere de lastbiler, der bragte brændstof til fabrikken. Det lød, siger Vander Heiden, som en virkelig latterlig ting.
Vander Heiden fandt til sidst et hjem i Harvard-laboratoriet hos Lewis Cantley, som nu leder Meyer Cancer Center ved Weil Cornell. Hans forskning i Cantleys laboratorium ville hjælpe med at løse en af kræftmetabolismens centrale gåder: hvorfor kræftceller er så glubende efter glukose. Forskere havde engang antaget, at kræftceller var ved at gå til gæring, fordi de havde mistet evnen til at bruge ilt korrekt og havde brug for en anden måde at producere energi på. Men Vander Heidens forskning i en muteret form af enzymet pyruvatkinase viste noget andet. I stedet for at blive brugt til energi, blev meget af glukosen shuntet ind i veje, der blev brugt til at bygge nye molekyler. Hvad en voksende kræft har mest af alt brug for af sin mad, foreslog forskningen, er flere reservedele - råmaterialer til fremstilling af nyt DNA, membraner og proteiner.
Nytænkning af kemoterapi
Vander Heidens forskning med Cantley ville også føre til hans involvering i Agios Pharmaceuticals, firmaet bag et af de mest lovende nye lægemidler, der dukkede op fra genoplivningen af stofskiftet. (Cantley siger, at han spillede en stor rolle i opbygningen af virksomhedens videnskab i dets tidlige dage.) Lægemidlet, AG-221, behandler akut myelogen leukæmi, en kræft i blodet og knoglemarven. Det virker ved at blokere produktet af en muteret form af mitokondrieenzymet IDH-2. Godkendt af US Food and Drug Administration i august, er det blevet hyldet som det første rigtige fremskridt for sygdommen i 30 år.
Godkendelsen af AG-221 er ikke det eneste, der skaber begejstring i kræftverdenen. I modsætning til næsten alle andre kræftlægemidler dræber AG-221 ikke kræftcellerne, men tillader dem snarere at udvikle sig ud af deres forstyrrede tilstand til ikke-kræftfremkaldende, modne, fungerende celler. At et enkelt metabolisk enzym kan have så dybtgående virkninger på, hvilke gener der udtrykkes i en celle, er nu et af de mange tegn på, at ændringer i stofskiftet ikke kun er et svar på behovene fra en voksende kræftsygdom. Ofte kan de faktisk være årsag til selve kræften. Det repræsenterer et stort tankeskifte: mange kræftfremkaldende gener, der længe er kendt for deres evne til at signalere celler til at blive ved med at dele sig, har nu vist sig at have yderligere roller i at signalere celler til at blive ved med at spise. Nogle forskere mener nu, at overspisningen typisk kommer først, hvilket driver de transformationer, der følger.
Siden hans ankomst til MIT og åbningen af hans laboratorium på Koch Institute i 2009, har Vander Heiden behandlet kræftpatienter og fortsat med at søge efter bedre terapier. I de senere år har han fokuseret på at forbedre forståelsen af kemoterapi. Selvom de typisk opfattes som generelle giftstoffer, virker de fleste kemoterapilægemidler, fordi de forstyrrer metaboliske funktioner. Så meget har længe været kendt, men mindre klart er, hvorfor et bestemt lægemiddel virker for nogle kræftformer og ikke for andre, selv når to kræftformer bærer de samme mutationer.
Det var, mens han forklarede sine studerende i kræftbiologi, hvordan målrettede stoffer virker, at Vander Heiden først tænkte på et svar. Som kræftlæge vidste han, at kemoterapi ofte vælges ud fra, hvor i kroppen en tumor først opstod, men hvad var det ved denne placering, der gjorde forskellen?
Vander Heidens forskning i mus tyder nu på, at svaret kan ligge i, hvilke fødevarer der er tilgængelige for kræften, når den dannes. Melanom og tyktarmskræft har for eksempel ofte de samme mutationer, og alligevel, som han forklarer, fordi de to kræftformer vokser meget forskellige steder i kroppen, har de sandsynligvis adgang til forskellige næringsstoffer. Han tilføjer: Det har intet med genetikken at gøre. Hvis han viser sig at have ret, kan det føre til en grundlæggende ændring i, hvordan onkologer tænker over, hvilke lægemidler de skal give deres patienter.
Mens Vander Heiden retter sin opmærksomhed mod gamle kemoterapimidler og genovervejer, hvorfor og hvordan de virker, ser han igen til fortiden for at få ny indsigt i kræft. Det kan være mere end en tilfældighed. Som Bevis, hans kone, siger, er den forældede Honda Civic ikke den eneste genstand, han har kæmpet for at give slip på. Listen bliver ved og ved, siger hun. Han hader affald og vil bruge genstande længe efter, at en anden ville have erstattet dem med en nyere, mere skinnende model.