En renæssancekvinde til nanoalderen

Som kandidatstuderende i Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology fandt Sangeeta Bhatia på en måde at holde leverceller i live uden for kroppen og opretholde deres funktion i uger ad gangen. Hun arbejdede med mikrofabrikerede overflader, der ligner dem, der bruges til computerchips, og arrangerede de finurlige celler i mønstre af striber og prikker. Ved at tilføje næringsstoffer og andre celletyper nåede hun frem til en arkitektur, der fik cellesamlingerne til at fungere som bittesmå lever, metabolisere lægemidler og producere proteiner. Hendes gennembrudsmodel og dens efterfølgere har gjort det muligt for Bhatia, nu bioingeniørprofessor ved MIT, at undersøge lægemiddeltoksicitet og stofskifte samt en række sygdomme, der påvirker leveren.

Hun stoppede ikke bare med at sige: 'Jeg kan dyrke nogle celler i en skål, og de fungerer bedre,' siger Tejal Desai, professor og formand for afdelingen for bioteknik og terapeutiske videnskaber ved University of California, San Francisco. I stedet skubbede hun vores forståelse hele vejen fra den grundlæggende videnskab til kliniske anvendelser. Farmaceutiske virksomheder rundt om i verden, bemærker hun, bruger en enhed baseret på Bhatias mikrolever til at teste toksiciteten af ​​potentielle lægemidler og studere, hvordan de metaboliseres.

Denne historie var en del af vores marts 2016-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Bhatias laboratorium arbejder også på projekter, der sigter mod at bruge målrettede nanopartikler til at diagnosticere og behandle kræft. Selv i et felt, der er kendt for tværfagligt arbejde, har hun en usædvanlig evne til at integrere ideer fra forskellige områder, herunder sensorteknologi, kemisk biologi, nanoteknologi og teknik, siger Desai.

Bhatia blev født i Boston af indvandrerforældre. Hendes mor, siger hun, var en af ​​de første kvindelige MBA'er i Indien. Hendes far var ingeniør. Bhatias forældre, der er traditionelle i deres syn, mente, at de tre acceptable job for deres datter var ingeniør, læge og iværksætter. De griner nu over, at jeg, som hun udtrykker det, er blevet alle tre. (Faktisk strækker Bhatias formelle titler på MIT alene grænserne for et visitkort: hun er direktør for Laboratory for Multiscale Regenerative Technologies, John J. og Dorothy Wilson professor i sundhedsvidenskab og teknologi og elektroteknik og datalogi, og en medlem af både Institute for Medical Engineering and Science og Koch Institute for Integrative Cancer Research. Og det vil ikke sige noget om hendes tilknytning til Broad Institute, Howard Hughes Medical Institute, Ludwig Center for Molecular Oncology, Harvard Stem Cell Institute og Brigham and Women's Hospital.)

Fra øverste venstre mod højre: 1. Leverceller (røde) omgivet af et 3-D-gitter af blodkarceller (grønt) modellerer mikroskalaorganisationen af ​​menneskeligt væv. 2. Papirteststrimler, der fungerer som en graviditetstest, afslører tilstedeværelsen af ​​proteiner forbundet med kræft hos mus. 3. Disse celler, som Bhatias gruppe genererede ud fra omprogrammerede hudceller, er et skridt på vejen til at skabe funktionelle menneskelige leverceller. 4. Bhatia og UCSDs Jeff Hasty konstruerede disse bakterier til at frigive et udbrud af fluorescerende protein. Deres mål er at få bakterier til at frigive medicin i en tumor. 5. Hvis hydrogelkugler kan fanges i arrays i et mikrofluidisk kammer, kan de indkapsle leverceller til brug i lægemiddelundersøgelser. 6. I 2011 annoncerede Bhatias laboratorium udviklingen af ​​denne mikrolever, der kan implanteres i dyr.

Fra øverste venstre mod højre: 1. Leverceller (røde) omgivet af et 3-D-gitter af blodkarceller (grønt) modellerer mikroskalaorganisationen af ​​menneskeligt væv. 2. Papirteststrimler, der fungerer som en graviditetstest, afslører tilstedeværelsen af ​​proteiner forbundet med kræft hos mus. 3. Disse celler, som Bhatias gruppe genererede ud fra omprogrammerede hudceller, er et skridt på vejen til at skabe funktionelle menneskelige leverceller. 4. Bhatia og UCSDs Jeff Hasty konstruerede disse bakterier til at frigive et udbrud af fluorescerende protein. Deres mål er at få bakterier til at frigive medicin i en tumor. 5. Hvis hydrogelkugler kan fanges i arrays i et mikrofluidisk kammer, kan de indkapsle leverceller til brug i lægemiddelundersøgelser. 6. I 2011 annoncerede Bhatias laboratorium udviklingen af ​​denne mikrolever, der kan implanteres i dyr.

Fra øverste venstre mod højre: 1. Leverceller (røde) omgivet af et 3-D-gitter af blodkarceller (grønt) modellerer mikroskalaorganisationen af ​​menneskeligt væv. 2. Papirteststrimler, der fungerer som en graviditetstest, afslører tilstedeværelsen af ​​proteiner forbundet med kræft hos mus. 3. Disse celler, som Bhatias gruppe genererede ud fra omprogrammerede hudceller, er et skridt på vejen til at skabe funktionelle menneskelige leverceller. 4. Bhatia og UCSDs Jeff Hasty konstruerede disse bakterier til at frigive et udbrud af fluorescerende protein. Deres mål er at få bakterier til at frigive medicin i en tumor. 5. Hvis hydrogelkugler kan fanges i arrays i et mikrofluidisk kammer, kan de indkapsle leverceller til brug i lægemiddelundersøgelser. 6. I 2011 annoncerede Bhatias laboratorium udviklingen af ​​denne mikrolever, der kan implanteres i dyr.

Fra en tidlig alder var Bhatia en naturlig tømmermand. Hun tog engang familiens ødelagte telefonsvarer ad, besluttede, at nogle få dele virkede malplacerede, og satte den sammen igen, og genoprettede dens funktion. I gymnasiet greb hun mod biologi, og hendes far opmuntrede hende til at tænke på biomedicinsk teknik, som dengang var et begyndende felt. Under college på Brown University udforskede Bhatia arbejdet med nerveregenerering, begejstret for at fokusere på projekter, der sigter mod at fremme sundhed.

I 1991, efter et kort ophold i en medicinalvirksomhed, tilmeldte Bhatia sig til et maskiningeniørprogram ved MIT. Hun kom løbende tilbage til gymnasiet, husker hun, fordi hendes job i pharma føltes for langt fra den menneskelige grænseflade. Til sidst ville hun slutte sig til laboratoriet hos Mehmet Toner, SM '85, PhD '89, en ung biomedicinsk ingeniør i Mass. General Hospitals operationsafdeling, hvis entusiasme lige fik mig til at falde over, siger hun. Toners mål var at skabe en enhed analog med en dialysemaskine til patienter med akut leversvigt: leverceller i maskinen ville behandle patienters blod, før de returnerede det til kroppen. Bhatias udfordring var at finde en måde at opretholde cellerne i en mekanisk patron.

Dette viste sig vanskeligt. I arbejdet med dyreceller forsøgte Bhatia at genskabe leverens arkitektur ved at arrangere dem på et mønster af vandtiltrækkende og vandafvisende overflader. Efter to års mislykkede indsats indså hun dog, at hun var ramt af en blindgyde. Det skulle bare ikke ske, siger hun. Efter forslag fra en klassekammerat slog hun sig til sidst sammen med MIT-mikrofabrikationsfaciliteten, som indtil da næsten udelukkende havde fokuseret på at lave computerchips. Bhatias projekt, der involverede en chip til en cellulær undersøgelse, var et af de første af sin slags på MIT.

Jeg prøver at være ret åben omkring at have et liv, at få børn og en givende karriere, så forhåbentlig vil kvinder gerne vælge dette.

På dette tidspunkt var Bhatia indskrevet i Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology. (Hun flyttede ind, da hun var blevet afvist fra programmet første gang, husker hun med et skævt smil.) Som en del af HST-programmet tog hun medicinstudiet og fandt sig selv forelsket i den menneskelige krop. Hun besluttede at færdiggøre en MD, men hun kunne ikke lade være med at kaste sin hat i ringen for også at få forskningsmuligheder; og i løbet af sit tredje år på medicinstudiet fik hun et tilbud fra University of California, San Diego, om at blive medlem af fakultetet. Bemærkelsesværdigt nok afsluttede Bhatia sit fjerde år på medicinstudiet i San Diego, mens hun påtog sig ansvaret for en juniorprofessor. Jeg arbejdede på hospitalet om dagen, lavede rotationer og indrettede laboratoriet om natten, siger hun. Og selvom ansættelsestiden tikkede i et år, før hun kunne hellige sig forskningen fuldt ud, blev hun i 2002 udnævnt til lektor ved UCSD.

Et par år senere var hun dog klar til at vende tilbage til østkysten. Hun og hendes mand, Jagesh Shah, SM '95, PhD '99, som hun havde mødt på sin første dag på HST, og som var flyttet med hende til Californien, havde fået en datter i 2003. Bor tættere på den udvidede familie i Boston og Toronto blev en prioritet: Det var en stor del af det liv, jeg altid har ønsket mig, siger hun. Så hun og Shah foretog en fælles søgning, hvor de søgte stillinger sammen eller på naboinstitutioner. Efter at have modtaget dobbelttilbud fra MIT og Harvard, flyttede de til Boston-området i 2005.

Bhatia spiller på lommeregneren på sin mors kontor i en alder af fire.

I mellemtiden steg Bhatias arbejde med mikrolever fremad. Hun begyndte at bruge menneskelige i stedet for dyreceller, og i et sæt af afgørende eksperimenter viste hun, at hendes system kunne markere farmaceutiske forbindelser, der kunne udgøre en fare for mennesker. For eksempel var et lægemiddel kaldet fialuridin, som var blevet undersøgt i 1990'erne som en terapi for hepatitis B, gennemgået dyreforsøg uden at give anledning til sikkerhedsproblemer. Men i kliniske forsøg forårsagede det leversvigt og død hos fem forsøgspersoner. Bhatia viste, at hendes system ville have identificeret fialuridin som usikkert. I 2008 var hun med til at stifte et firma ved navn Hepregen for at fremstille leverchipsenheden og distribuere den til farmaceutiske virksomheder. I dag bruger over 40 virksomheder rundt om i verden Bhatias metode til at teste lægemidlers sikkerhed i leverceller, før de udfører kliniske forsøg. Vi kan fange stoffer, som ellers måske ikke ville blive fanget så tidligt, siger hun. Bhatia og kolleger har også brugt hendes modeller til at studere sygdomme, der påvirker leveren, såsom hepatitis C, hepatitis B og malaria.

En solrig oktobereftermiddag peger Bhatia i et af hendes laboratoriums seks vidtstrakte rum på små skraldespande, hvor hun og hendes team opbevarer malariamyg, inficeret med blod, som Nil Gural, en HST-kandidatstuderende i laboratoriet, indsamlede fra patienter i Thailand. For at lave deres forskning skærer Gural og andre myggenes hoveder af og fjerner deres spytkirtler, som er fyldt med parasitter. Derefter tilføjer de disse parasitter til en kultur af leverceller. Deres mål er at overvåge infektionens fremskridt og specifikt at studere, hvad der sker, når parasitten bliver stille, hvilket typisk sker efter omkring tre uger. Det er sådan malaria gemmer sig i leveren, forklarer Bhatia, og det er nok den største barriere for at udrydde sygdommen, når den først er etableret i kroppen. Parasittens sovende form har også været udfordrende for forskere at studere, fordi leverceller er så svære at holde i live uden for kroppen. Siden 2009 har Bhatias gruppe dog brugt hendes modelsystem, hvor leverceller kan overleve i op til en måned, til at studere processen, hvorved parasitten bliver inaktiv. I sidste ende, håber Bhatia, vil dette arbejde kaste lys over, hvordan præcis det sovende patogen bliver aktiveret igen hos patienter. Hun håber også, at det vil hjælpe forskere med at teste stoffer, der har til formål at besejre parasitten helt.

Andre steder i laboratoriet vidner en række udstyr om bredden af ​​Bhatias forskningsprogram. Der er en 3-D-printer til prototyping, en anæstesibugt til små dyr og en magnetisk robot, der bruges til at levitere magnetiske nanopartikler. Det her er Maggie, siger hun og klapper kærligt den lange robotarm. Ud over at arbejde på leveren, undersøger Bhatias gruppe, som er placeret i Koch Institute for Integrative Cancer Research, måder at dirigere nanomaterialer til tumorer for at afbilde, diagnosticere og i sidste ende behandle kræft. Denne mulighed har været en interesse for Bhatia siden tidligt i hendes karriere. I 2000 begyndte hun at samarbejde med kræftforsker Erkki Ruoslahti fra University of California, Santa Barbara, som havde udviklet peptider, der binder sig til de markører, som tumorblodkar producerer. Disse peptider kan bindes til overfladerne af forskellige materialer til at være hjemme i på tumorer. Bhatia og Ruoslahti arbejdede også tæt sammen med materialeforsker Michael Sailor ved UCSD. I et projekt fokuserede gruppen på at dirigere kontrastmidler til tumorer for at forbedre billeddannelsesteknologier. Med deres teknologi ville materialer som nanopartikler af jernoxid, som bruges til magnetisk resonansbilleddannelse, gå direkte til kræften, hvilket gør det muligt for en kirurg at se mere klart, om f.eks. en lymfeknude var blevet infiltreret af sygdom.

Bhatia holder et foredrag om kræftdiagnostik på TEDMED i 2015.

Gennem årene har Bhatia, Sailor og Ruoslahti fortsat et frugtbart samarbejde. Vi har været et tre-vejs team, siger Sailor og tilføjer, at han og Bhatia slog til med det samme og brainstormede et dusin mulige projekter, første gang de mødtes, i slutningen af ​​1990'erne. I nyere arbejde har holdet fokuseret på at dirigere nanomaterialer til tumorer, der metastaserer. De introducerede peptider, der ville blive skåret af tumorernes enzymer og ville også producere fluorescens. Og mens den oprindelige hensigt var at fremhæve tumoren til MR-scanninger, bemærkede de hurtigt, at blæren på hvert dyr med kræft lyste op med fluorescens, siger Bhatia. Det viste sig, at den måde, hvorpå materialerne interagerede med enzymerne, skabte en lille fluorescerende biomarkør, der trængte ind i nyrerne og blev frigivet i urinen. Vi havde et stort 'Aha'-øjeblik, hvor vi indså, at vi slet ikke har brug for MR-maskinen, siger Bhatia. I stedet kunne de bare teste urin for afslørende biomarkører for kræft. I yderligere arbejde legede holdet med flere måder, hvorpå disse markører kunne detekteres i urinen. For eksempel lavede de en papirbaseret test, der ligner den type, der blev brugt til graviditet, der kunne markere tilstedeværelsen af ​​tumorer. For nylig stiftede Bhatia et firma kaldet Glympse Bio, der havde til formål at kommercialisere teknologien. I sidste ende vil målet være at udvikle værktøjer til at opdage tidligt stadie af kræft. Selvom hun beskriver sådanne værktøjer som en drøm og advarer om, at de er langt væk, håber hun, at de en dag kan omfatte organspecifikke tests, analogt med mammografi for brystkræft eller koloskopi for tyktarmskræft, som vil opdage kræft før nuværende test ville kunne.

De fleste af Bhatias projekter om medicinsk brug af nanomaterialer har involveret indsprøjtning af materialerne i dyr. Men sidste år fandt hendes laboratorium og samarbejdspartnere på UCSD også en ny måde at levere disse kræftdetekterende materialer på: i bakterier, der kunne indtages i yoghurt . Da disse modificerede bakterier trængte ind i dyrenes kroppe, denne gang via mave-tarmkanalen, kom de igen ind på tumorer og skabte biomarkører, der kunne påvises i urinen. Denne tilgang vil sandsynligvis fungere bedst for tumorer i GI-kanalen, inklusive tyktarmen, da det er lige der, siger Bhatia. Det kan også fungere godt til at opdage levertumorer, da næringsstoffer og metabolitter når dette organ relativt direkte. I et andet projekt bruger Bhatia modificerede bakterier til at behandle kræft i stedet for blot at diagnosticere den. Der er målet, at bakterier skal nulstille tumorer og levere molekyler, der vil dræbe dem fuldstændigt. Det kalder vi vores programmerbare probiotiske projekt, siger hun.

Bhatia, 47, har opnået en imponerende liste af hædersbevisninger og priser, herunder Lemelson-MIT-prisen, Packard Fellowship og Heinz-prisen. Hun er også medlem af American Academy of Arts and Sciences og National Academy of Engineering. Men selvom hendes karriere stiger i vejret, er hun opmærksom på de udfordringer, som kvindelige videnskabsmænd står over for og bruger megen tid på at støtte andre. Da jeg startede hos Brown [i midten af ​​1980'erne], kiggede min bedste ven og jeg os omkring i vores førsteårs ingeniørklasse og så 50 procent mænd og 50 procent kvinder og tænkte: ’Hvad er balladen om?’ siger hun. De regnede med, at det kun var et spørgsmål om tid, før kvinder ville være godt repræsenteret. Men da hun blev færdiguddannet, var kun 16 procent af ingeniørerne i hendes klasse kvinder.

Bhatia undersøger en mikrofabrikeret form, der blev brugt til at lave mikrolever til malariaarbejde i sit laboratorium i 2013.

Denne nedslidning kalder samfundsforskere den utætte rørledning. Og for Bhatia har det længe været en passion at få piger til at interessere sig for videnskab – og være en aktiv rollemodel for at opmuntre dem til at holde fast i det. Hun fik tid til at organisere (med Shah) videnskabsmessen på deres døtres folkeskole i flere år. Som kandidatstuderende hjalp hun med at starte et program kaldet Nøgler til at styrke ungdommen , som bringer mellemskolepiger til MIT hvert år for at deltage i laboratoriearbejde. Den oplevelse kan booste deres selvtillid tidligt, måske øge chancerne for, at de vælger at studere naturvidenskab og give dem modstandskraften til at holde ud i videnskabelige karrierer. Hun forsøger også at gøre sig selv offentligt synlig, især for unge kvinder. Min naturlige tendens er, at jeg gerne vil være i laboratoriet og udføre mit arbejde, men jeg føler, at man ikke kan være en rollemodel, hvis folk ikke kan se dig, siger hun. I presseoptrædener fremstår hun som funderet og relaterbar såvel som videnskabeligt seriøs. EN 2009 Ny profil viste for eksempel sine to døtre, der lavede videnskabelige eksperimenter med hende i køkkenet, gik på indkøbstur efter legetøj (men ikke Barbies) og hoppede i seng med hende og hendes mand om morgenen - et sjældent indblik i det personlige liv af en seniorforsker. Hun taler om ugentlige date-aftener med Shah. Og collegeveninde Theresia Gouw (nu venturekapitalist) bekræfter, at Bhatia holder tæt kontakt med sine venner; en årlig pigeweekend involverer normalt shopping og spas. Jeg forsøger at være ret åben omkring at have et liv, få børn og en givende karriere, så forhåbentlig vil kvinder gerne vælge dette, siger Bhatia.

I sit laboratorium fremmer hun også et støttende intellektuelt kammeratskab. Hun er god til at skabe et miljø, hvor folk faktisk gerne vil hjælpe hinanden og samarbejde, siger kandidatstuderende Gural. Bhatia fungerer også som rådgiver for MIT Society of Women Engineers og fortalere for kvindelige videnskabsmænd både ved MIT og andre steder. For mig er det en forpligtelse at øge bevidstheden, siger hun og citerer ubevidst skævhed mod kvindelige forskere i ansættelses-, forfremmelses- og talemuligheder som et problem, som nogle videnskabsmænd stadig ikke er opmærksomme på. På nationalt plan er kun omkring en fjerdedel af ingeniørdoktorater optjent af kvinder, omkring 15 procent af fastansatte eller fastansatte ingeniørfakultetet er kvinder, og kun en lille brøkdel af tech startups har kvindelige grundlæggere. Folk siger stadig, at det er et spørgsmål om tid, og det bliver bedre, siger hun. Men jeg er ret utålmodig med linjens hældning.

skjule