Entusiasten

David Sinclair er meget god til at overtale folk. Fangsten, siger en mangeårig kollega og videnskabelig rival, er, at han nogle gange er alt for optimistisk med hensyn til sine resultater. David er genial, men nogle gange er han for lidenskabelig og utålmodig til en videnskabsmand, siger en anden kollega. Indtil videre er han heldig, at hans påstande har vist sig at være mest sande.

Sinclairs grundlæggende påstand er enkel, hvis tilsyneladende usandsynlig: Han har fundet en ungdomseliksir. I sit australske træk forklarer den 38-årige professor i patologi ved Harvard University, hvordan han opdagede, at resveratrol, et kemikalie fundet i rødvin, forlænger levetiden hos mus med op til 24 procent og hos andre dyr, inklusive fluer og orme, med hele 59 pct. Sinclair håber, at resveratrol også vil øge levetiden for mennesker. Systemet, der virker i musene og andre organismer, er evolutionært meget gammelt, så jeg formoder, at det, der virker i mus, vil virke i mennesker, siger han.

Denne historie var en del af vores september 2007-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Sinclair mener, at resveratrol virker ved at aktivere SIRT1 , et gen, som mange forskere mener, spiller en grundlæggende rolle i reguleringen af ​​levetiden hos dyr. Biologer har fundet ud af, at øge udtrykket af SIRT1 bremser aldring og afværger sygdomme forbundet med at blive gammel, herunder kræft og hjertesygdomme. Hvis Sinclair har ret, og resveratrol kan aktiveres SIRT1 – og hvis genet faktisk hjælper med at kontrollere aldring – har han fundet noget virkelig bemærkelsesværdigt.

Den videnskabelige usikkerhed omkring Sinclairs påstande har ikke forhindret ham i at rejse millioner af dollars. I 2004 tog det ham et enkelt frokostmøde at overtale den californiske filantrop Paul Glenn til at afsætte 5 millioner dollars til et nyt Harvard-institut for aldring, som Sinclair nu er direktør for. Sinclair var også med til at stifte Sirtris Pharmaceuticals for at udvikle lægemidler baseret på resveratrol og hjalp med at overtale en A-liste af ventureinvestorer til at hæve $103 millioner i privat finansiering. I slutningen af ​​maj foretog selskabet et børsnoteret udbud, der gav $62 millioner mere. Aktiekursen steg hurtigt med 20 procent, hvilket gav Sinclair, der ejer mindre end 1 procent af aktierne, en behagelig (hvis, for nu, fiktiv) tilføjelse til sin akademiske løn – og muligvis en stor lønningsdag, hvis virksomheden nogensinde skulle producere et springvand -af-ungdom pille. Jeg voksede op i middelklassen i Sydney, siger han og sender et karakteristisk genert, men selvsikkert smil. Som akademiker havde jeg aldrig forventet at blive rig, så noget ekstra er uventet, selvom [det] føles ret godt.

Læs en detaljeret forklaring af videnskaben bag resveratrol og sirtuins.

Senere ryster Sinclair sig, da jeg nævner, at nogle kolleger beskriver ham som en god sælger. Forskere kan ikke lide at blive kaldt sælgere, siger han. Det er en fornærmelse. Alligevel, siger han, tror jeg på mit arbejde og advokerer for mine konklusioner. Én ting er sikker: Sinclairs overtalelsesevne giver ham et forspring i forhold til sine rivaler på et felt, hvor en hel del penge og ære er på spil - for ikke at nævne den potentielle indflydelse på fremtidens medicin.

Besat
Sinclair siger, at hans bravader og handlekraft kommer fra hans bedstemor Vera, som flygtede til Australien i kølvandet på den mislykkede revolution i 1956 i sit hjemland Ungarn. Hendes søn, Davids far, ændrede familienavnet fra Szigeti. Min bedstemor er familiens sorte får-rebel, siger han. Hun fødte min far i en alder af 15 i 1939 – forestil dig skandalen dengang – og har boet med indfødte i New Guinea og spist menneskekød, blandt andet. Hun kom engang i problemer med politiet for at være den første person, der bar bikini på en strand i Sydney. Hun er en 60'er-boheme, som hjalp mig med at opdrage mig og lærte mig at tænke anderledes og stille spørgsmålstegn ved dogmer.

Som en lille mand med et drilsk smil voksede Sinclair op i St. Ives, nær Sydney, hvor han som dreng kunne lide at lave bomber af klor eller krudt for at sprænge ting i luften. Det var rebelsk og farligt, siger han. Det var spændingen. Jeg tror, ​​jeg kedede mig. Da han var syv år gammel, kom han med en liste over 10 måder at ændre verden på, og en var at skabe opfindelser for at tjene penge. Senere begyndte han at windsurfe og ræse rundt i biler. Han fik så mange fartbøder, at han engang fik konfiskeret kørekortet. Han var altid ret fræk og kunne komme ind under huden på dig, hvis han kendte dig godt nok, siger Mark Sumich, hans bedste ven under opvæksten.

Jeg tror, ​​at den dag, jeg blev mest bange i mit liv, var, da han viste mig sin brors nye sammensatte sløjfe, husker Sumich, som nu ejer et markedsundersøgelsesfirma i Australien. Vi gik op til parken, og han ville skyde den lige op i luften, og efter at have mistet den af ​​syne, spredte vi os i dækning. Det er den dag i dag stadig det dummeste, jeg nogensinde har gjort.

Sinclair gik på University of New South Wales og studerede genregulering i gær, da han lærte om forskning i lang levetid under en samtale med Leonard Guarente, en MIT-molekylærbiolog, som var i Australien og holdt foredrag. Dengang – 1993 – antog de fleste mennesker, at aldring var en kompleks og uundgåelig proces, der ikke kunne reguleres af nogle få gener. Men det år offentliggjorde Cynthia Kenyon, en biolog ved University of California, San Francisco, en undersøgelse, der viser, hvordan man manipulerer et enkelt gen, daf2 , kunne fordoble levetiden for en lille rundorm. Guarente begyndte selv eksperimenter med gær, der ville føre til opdagelsen af ​​antialdringsgenet sir 2 i 1995.

Feltet var dog så nyt og ubevist, at Guarente kun talte om det uformelt – som for eksempel da en ung australsk videnskabsmand satte sig ved siden af ​​ham under en gruppefrokost. Det her var utroligt serendipitalt, siger Sinclair. Inspireret solgte han sin Mazda Miata for at købe en billet til Boston for at interviewe til en postdoc-stilling i Guarentes laboratorium. Under sit interview gav han en livlig tavlepræsentation, hvori han argumenterede for, at forskere, der studerer aldring, bør lede efter gener, der forlænger livet frem for gener og mekanismer, der afslutter det. Han fik jobbet.

Mens Sinclair var i Guarentes laboratorium i slutningen af ​​1990'erne, opdagede han det sir 2 forhindrer ældning i gær ved at bremse akkumuleringen af ​​ERC'er, cirkulære DNA-strenge, der opbygges i organismer, når de ældes, og til sidst dræber dem. Omtrent på samme tid gjorde andre i Guarentes laboratorium en anden afgørende opdagelse: at der kan eksistere en forbindelse mellem sir 2 og et molekyle, der er afgørende for metabolisering af mad, kaldet NAD. Forbindelsen antydede, at levetidsgenet kunne være relateret til diæt - specifikt, postulerede Guarente, til kaloriebegrænsning. En ernæringsmæssigt komplet diæt indeholdende 30 til 40 procent færre kalorier end normalt har længe været kendt for at forlænge levetiden hos nogle dyr, øge celleforsvaret og bremse aldring. Guarente og andre teoretiserer, at i tider med knaphed, såsom hungersnød eller tørke, tillader denne mekanisme en organisme at overleve – og udskyde reproduktion – indtil krisen er ovre. Forbindelsen mellem sir 2 og NAD foreslog derfor Guarente, at kaloriebegrænsning kunne påvirke levetiden ved at aktivere antialdringsgenet.

Kolleger, der var studerende i Guarentes laboratorium i denne periode, husker Sinclair som meget ambitiøs. Shin-ichiro Imai, dengang postdoc, nu molekylærbiolog ved Washington University i St. Louis og stadig en ven, beskriver ham som besat, med en hang til aggressivt at forfølge sine ideer. Han er en introvert, der bliver en udadvendt for det, han arbejder med, siger Imai.

Sinclairs ambition har også kompliceret hans forhold til sin mentor, som hjalp ham med at sikre en aftale i Harvard Medical Schools afdeling for patologi i 1999. Guarente, en ranglet mand med et barberet hoved og intense øjne, siger, at han er stolt af sin protegé. I 2004 var der dog en artikel i Videnskab beskrev en rivalisering mellem de to mænd, der begyndte under et møde i Cold Spring Harbor i New York, hvor Sinclair bedøvede Guarente ved at være uenig med ham om, hvordan et nøglegen forbundet med kaloriebegrænsning øger levetiden i gær. De to begyndte at udgive konkurrerende aviser og kæmpede indbyrdes for at finde ud af hvordan sir 2 og senere reguleres andre antialdringsgener. De fleste unge videnskabsmænd ville ikke konkurrere direkte med deres mentorer, men det gjorde David, siger Imai.

Sinclair sagde også nej til at indgå kontrakt med Elixir Pharmaceuticals, firmaet, der blev grundlagt af Guarente og Cynthia Kenyon i 1999, som han i en periode havde håbet på at blive medlem af. Da Elixir ringede, havde han opdaget virkningerne af resveratrol; i 2004 overraskede han sin tidligere lærer ved at stifte Sirtris, et firma, hvis navn inkorporerede navnet på HR gener, som Guarente havde været med til at opdage.

Det siger begge mænd Videnskab overvurderede omfanget af splid mellem dem. Der var en vis spænding i et par år, siger de, men det er forsvundet. De samarbejder nu om nogle eksperimenter og artikler, og de taler ofte. I en mærkelig vending forlod Guarente Elixir sidste år og har overvejet at arbejde med Sirtris, selvom han ikke kan slutte sig til virksomheden før efteråret 2007 på grund af en etårig konkurrenceklausul i hans kontrakt med Elixir.

Bryde igennem
I 2003 var et uløst mysterium blandt den stadig lille kadre af langtidsforskere, hvordan man kan modulere gener, som f.eks. SIRT1 , der regulerer levetiden. Var der en forbindelse, der kunne tages som en pille? Elixir og andre virksomheder og laboratorier var begyndt at screene tusindvis af kemikalier for at se, om man ville fungere som en genaktivator, men ingen passede til regningen.

I februar 2003 lavede Sinclair sin egen screening i det, der dengang var hans lille laboratorium på Harvard, da han fandt ud af, at forskere ved Biomol Research Laboratories, et biotekfirma i Plymouth Meeting, PA, havde observeret, at SIRT1 blev aktiveret af visse polyfenoler, herunder resveratrol. Sinclair og Konrad Howitz, Biomols direktør for molekylærbiologi, samarbejdede om at isolere resveratrol og teste det i gær- og frugtfluer. Aldrig i mine vildeste drømme troede jeg, at vi ville finde en aktivator af sir 2 , siger Sinclair.

I en 2004 Videnskab interview, tilføjede Sinclair sit ry som en ildsjæl og kaldte resveratrol så tæt på et mirakuløst molekyle, som du kan finde. Om hundrede år, sagde han, vil folk måske tage disse molekyler på daglig basis for at forhindre hjertesygdomme, slagtilfælde og kræft.

Samme år offentliggjorde to videnskabsmænd, der var studerende i Guarentes laboratorium, da Sinclair var der, et papir, der sår tvivl om grundlaget for Guarentes hypotese om, at kaloriebegrænsning aktiverer sir 2 -en hypotese, der er kritisk for Sinclairs egne teorier. (Jeg har uafhængigt tænkende studerende, gætter jeg på, fortalte Guarente mig med et skævt smil.) De tidligere studerende, Brian Kennedy og Matt Kaeberlein, begge biologer ved University of Washington, hævdede, at kaloriebegrænsning i det mindste kunne udøves i gær. antialdringseffekter i fravær af sirtuiner - enzymerne produceret af sir 2 og dets pattedyrhomologer (såsom SIRT1 ). Undersøgelser offentliggjort kort efter udgjorde en mere direkte udfordring for Sinclairs påstand om, at resveratrol efterligner kaloriebegrænsning ved at aktivere sirtuiner. Peter DiStefano, en medforfatter til en af ​​disse undersøgelser og den videnskabelige chef for Elixir, fortalte mig i 2005, at resveratrol gør vidunderlige ting, men det er usandsynligt, at det er en aktivator af SIRT1-enzymet.

Den skepsis afskrækkede dog ikke Sinclair. I 2004 satte han sig for at bevise, at resveratrol faktisk efterlignede nogle virkninger af kaloriebegrænsning, og sluttede sig til Rafael de Cabo fra National Institute on Aging for at teste kemikaliet på mus.

Mus lever omkring to til tre år; Da jeg første gang besøgte Sinclairs laboratorium i 2005, var hans testmus omkring et år gamle. Sinclair var allerede ekstatisk, fordi de resveratrol-fodrede mus virkede sundere end kontrollerne; deres celler ældes også bemærkelsesværdigt langsomt, selvom musene blev fodret med en fed, usund kost. Da papiret om disse eksperimenter udkom året efter i Natur , understøttede resultaterne de påstande, Sinclair havde fremsat om resveratrol hos pattedyr. De viste, at mus på en diæt med højt fedtindhold fodret med store doser resveratrol var lige så sunde som mus på en almindelig diæt. Resveratrol forbedrede også musenes insulinfølsomhed og øgede deres energiproduktion.

Musene fik meget høje doser resveratrol – 22 milligram pr. kilogram vægt. Til sammenligning leverer en liter rødvin 1,5 til 3 milligram. For at indtage resveratrol i samme hastighed som musene, ville et menneske på 150 pund skulle drikke omkring 1.500 flasker vin (eller tage snesevis af piller) hver dag.

Sinclairs papir udkom inden for få dage efter en undersøgelse i Celle fra laboratoriet hos Johan Auwerx fra Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology i Illkirch, Frankrig. Auwerx' team, som blev delvist finansieret af Sirtris (Auwerx er i virksomhedens videnskabelige rådgivende udvalg), havde givet mus endnu højere doser af resveratrol - 400 milligram per kilogram. Disse mus forblev slanke og stærke på en kost med højt fedtindhold, med de energiladede muskler og reduceret puls hos atleter. Antallet af mitokondrier i deres celler steg, hvilket forbedrede cellernes energiproduktion.

Sinclairs og Auwerx' succes med at forlænge levetiden og forbedre musenes sundhed har delvist dæmpet kritikernes tvivl om, at resveratrol kan virke hos pattedyr. Begge undersøgelser er ekstremt spændende, siger Kaeberlein; det er ret klart, at resveratrol modificerer visse proteiner, såsom mitokondrieproteiner forbundet med energiproduktion. Kaeberlein påpeger dog, at testene involverede mus på en diæt med højt fedtindhold og bør kopieres med mus på en normal diæt.

Og Kaeberlein er endnu ikke overbevist om, at resveratrol er en aktivator af SIRT1-enzymet. Vi var ikke i stand til at reproducere arbejdet fra Sinclair-laboratoriet i gær, siger han og tilføjer, at resultaterne er blevet blandet i fluer, orme og andre dyr. Det er han også stadig uenig i sir 2 er den vej, hvormed kaloriebegrænsning øger levetiden i gær. Sir 2 regulerer levetiden, og kaloriebegrænsning regulerer levetiden, siger han. Men det følger ikke af, at kaloriebegrænsning nødvendigvis øger levetiden ved at aktivere sir 2 .

Kritikere påpeger også, at ingen endnu ved, om resveratrol vil virke på mennesker. Ifølge Harvard befolkningsbiolog Lloyd Demetrius er de evolutionære kræfter, der bestemmer levetiden, så radikalt forskellige hos mus og mennesker, at mekanismer, der er ansvarlige for langsommere aldring hos mus, næppe vil have stor effekt på mennesker. Demetrius har studeret kaloriebegrænsning, ikke resveratrol, men han er stadig skeptisk over for kemikaliets levedygtighed som et lægemiddel. Jeg tror, ​​dets virkninger på den maksimale levetid hos mennesker vil være næsten nul, siger han.

En troende
En konvertit til Sinclairs synspunkter om virkningerne af resveratrol var Christoph Westphal, dengang partner hos Polaris Venture Partners, baseret i Waltham, MA. Selvom Westphal kun var 35 år gammel, havde Westphal allerede stiftet to børsnoterede virksomheder, Momenta Pharmaceuticals og Alnylam Pharmaceuticals – begge Cambridge, MA, biotekstartups, der udvikler nye lægemidler. Westphal læste avisen og sendte en e-mail til Sinclair, som allerede arbejdede på at starte et firma. Sinclair havde haft en anden i tankerne som administrerende direktør, men han og Westphal slog til.

David var ung og kontroversiel, siger Westphal. Halvdelen af ​​folkene troede, han var skør, og de hamrede på ham. Men jeg så noget i ham og troede på hans videnskab. Westphal og Sinclair er nu nære venner med tilstødende skriveborde på et lille kontor i Sirtris. Sinclair bruger sine lørdage på arbejde og tager ofte sine to ældre børn med for at lege med Westphals to børn. Sinclair fortæller, at han og Westphal udveksler 50 e-mails om dagen.

Jeg fulgte Westphal en dag sidste vinter på hans morgenvandring fra hans hjem i Brookline, MA, over Charles River til Sirtris' kontorer i Cambridge. Han forklarede, at Sirtris' hensigt ikke er at producere lægemidler, der forlænger levetiden. Det er ikke et slutpunkt, der er anerkendt af FDA, sagde han. Vores slutpunkter vil være specifikke sygdomme. Virksomheden har udviklet en superladet version af resveratrol, kaldet SRT501. Den har også opdaget nye små molekyler, der ikke er relateret til resveratrol, men som hævder, er tusind gange så potente til at aktivere sirtuinerne. Indtil videre har dyreforsøg vist, at stofferne kan hjælpe med at behandle neurologiske lidelser og diabetes.

Dette sidste forår lancerede virksomheden fase I humane forsøg med SRT501 hos patienter med diabetes; det planlægger også menneskelige forsøg senere i år for at teste stoffet som en behandling for Melas syndrom, en sjælden lidelse, der fremskynder aldring og forårsager dødelig forringelse af hjernen og musklerne. Sirtris forventer at påbegynde forsøg på mennesker med dets ikke-resveratrol-forbindelser i første halvdel af 2008.

Holder score
Fra sit moderne kontor på niende sal på Harvard Medical School Campus i Boston har Sinclair en udsigt, der omfatter Fenway Park. Jeg kan se scoringerne lyse op om natten, siger han. Jeg er der på en mærkelig varm dag i januar, hvor et par træer spirer, og himlen er krystalblå. På en hylde står en bog af den australske golfspiller Greg Norman kaldet Hajens vej og en række lærebøger. Bag Sinclairs skrivebord er billeder af hans kone og børn.

Sinclairs Harvard-laboratorium, der nu er godt finansieret, arbejder febrilsk på at klarlægge de sundhedsmæssige fordele ved resveratrol og andre forbindelser og for at opdage præcis, hvordan sirtuiner virker på aldring og ældningssygdomme. I eksperimenter, der involverer tusindvis af mus, går forskere ind på forskellige sirtuin-veje og bestemmer, hvordan de påvirker forskellige sygdomme. Sinclair smiler og fortæller mig, at de får fantastiske resultater, men han kan ikke sige mere om posten. Han siger, at han arbejder med Guarente på nogle eksperimenter. Lenny og jeg arbejder typisk ikke med ting, der ikke er vigtige, siger han.

Det er to år siden, jeg sidst så ham, og på den tid er Sinclair blevet mere erfaren, mere sikker på at afværge kritikere og mere komfortabel med sin holdning som videnskabsmand-ildsjæl. Jeg er videnskabsrebel, siger han. Det er den, jeg er. Alt, hvad vi udgiver, bliver kritiseret.

I mødelokalet, hvor jeg slutter mig til hans team for at se en præsentation, er bordet lavet af lyst træ, og de sorte mesh-stole ser dyre ud. Sinclair er konservativt klædt i en mørkerød button-down skjorte og grå bukser – ikke ligefrem en rebels tøj. En postdoc, Juan J. Carmona, holder en snak om, hvad der sker med HR system, når en orm udsættes for varmestressen; Sinclair stiller spørgsmål og presser hårdt på. Som de fleste førende akademiske videnskabsmænd med laboratorier, laver han lidt bench research selv og overlader eksperimenterne til sine elever. Hans egen succes er meget afhængig af deres arbejde. Til sidst ser Sinclair glad ud, når Carmona beskriver, hvordan varme aktiverede sir 2 vej og øget levetid hos ormene.

Studerende i Sinclairs laboratorium siger, at han nogle gange virker drevet, og han indrømmer, at han er: Jeg er drevet af at komme i mål så hurtigt som muligt. Det frustrerer folk i mit laboratorium, som har noget, de synes er fedt, men hvis det ikke flytter os fremad, vil jeg ikke gøre det. Han siger, at han ser alle de eksperimenter, der udføres på Sirtris, alt hans arbejde, som en del af en masterplan. Jeg ser dette lagt ud i mit sind, hvert skridt. Men det sker hurtigere, end jeg havde forestillet mig – det tager 10 år i stedet for 20 år.

Hvornår vil det være klar til mennesker? Jeg spørger.

Dette vil påvirke mennesker inden for et årti, siger han. Derfor tror jeg ikke, der er noget vigtigere end denne søgen. Det er derfor, jeg tager chancer, og hvorfor striden er det værd: fordi jeg tror, ​​vi har ret.

Han er heller ikke afvisende over for at diskutere muligheden for, at en Nobelpris en dag vil blive tildelt langtidsforskere – noget Lenny Guarente også har nævnt, dog med den holdning, jeg ikke rigtig tænker så meget over, som er typisk for seniorforskere, der taler om ultimative pris. Hvis en sådan præmie gives, siger Sinclair, vil Guarente og Cynthia Kenyon sandsynligvis være to af vinderne – ud af et muligt maksimum på tre.

Og den tredje person på præmien, hvem bliver det? Jeg spørger.

Sinclair smiler hygget og siger ingenting.

David Ewing Duncan er freelancejournalist. Hans sidste artikel for Teknologigennemgang var Brain Boosters, i juli/august-nummeret.

For at læse en detaljeret forklaring af videnskaben bag resveratrol og sirtuins, gå til technologyreview.com/sirtuins.

skjule