Et genetisk link til synstab

Aldersrelateret makuladegeneration er den førende årsag til blindhed hos mennesker over 65 år, og det påvirker mere end 10 millioner mennesker i USA. Sygdommen eroderer makula, centrum af nethinden, langsomt formørker det centrale syn og potentielt forårsage blindhed. I øjeblikket er der ingen behandling for tør makuladegeneration, den mest almindelige form, hvor flere og flere celler i makulaen langsomt dør ud.

Øjengen: Forskere har fundet en genetisk sammenhæng mellem et molekyle involveret i immunrespons og en almindelig form for makuladegeneration. Når tlr3 aktiveres af genetisk ekspression, forårsager det celledød svarende til makuladegeneration i områder af musens nethinder, angivet med pilene.

Nu er et team af forskere fra flere institutioner, herunder Shiley Eye Institute , ved University of California, San Diego (UCSD), har identificeret en genetisk forbindelse forbundet med tør makuladegeneration, som de siger kan føre til behandlinger for den invaliderende sygdom. De advarer dog om, at en eksperimentel terapi for en anden form for makuladegeneration kan forårsage uønskede virkninger hos patienter, der har den genetiske variant.

Kang Zhang, professor i oftalmologi og human genetik ved UCSD, ledede undersøgelsen, som er offentliggjort i online-udgaven af New England Journal of Medicine . I deres eksperimenter fokuserede Zhang og hans kolleger på den genetiske ekspression af et nøglemolekyle involveret i kroppens immunrespons. Dette molekyle, kaldet tlr3, springer til handling i nærvær af RNA, som kan tage form af invaderende vira. Som en del af immunresponset dræber molekylet inficerede celler, hvilket forhindrer virussen i at sprede sig yderligere. Men i nogle tilfælde kan dette forsvar gå galt i øjet.

Molekylernes rolle i livet er at dræbe celler for at beskytte universet omkring raske celler, siger Nico Katsanis , Zhangs samarbejdspartner på undersøgelsen og en lektor i oftalmologi, molekylærbiologi og genetik ved Johns Hopkins School of Medicine. Men hvis de er for følsomme over for virale fornærmelser, kan de dræbe celler lidt for ivrigt, og det kan være en disponerende faktor, der fører til makuladegeneration.

Gruppen antog, at et gen, der øger aktiviteten af ​​tlr3, faktisk kan føre til overivrig celledød som reaktion på RNA og vira, og det kan øge en persons risiko for tør makuladegeneration.

For at undersøge denne potentielle sammenhæng udførte holdet først en genetisk associationsundersøgelse og indhentede blodprøver fra tre grupper af patienter, hver med en anden form for makuladegeneration, inklusive dem med våd makuladegeneration, en alvorlig form karakteriseret ved en overvækst af blod kar bag nethinden. Forskerne inkluderede også mere end 300 prøver af upåvirkede kontroller.

Efter at have lavet DNA-analyse af prøverne identificerede gruppen en genetisk variant, der fremmer lav tlr3-aktivering. Patienter, der besad denne variant, var på en måde genetisk beskyttet mod tør makuladegeneration, hvorimod patienter med en variant, der fremmer høj tlr3-aktivitet, var 20 procent mere tilbøjelige til at udvikle tør makuladegeneration.

Da tlr3 aktiveres som reaktion på RNA, siger Zhang, at denne genetiske association kan give anledning til bekymring over RNA-baserede terapier til våd makuladegeneration. I øjeblikket er kliniske forsøg undervejs for RNAi-terapier til behandling af våd makuladegeneration og slukker for generne, der er ansvarlige for blodkar-overvækst i øjet. Zhang siger dog, at disse RNA-baserede terapier kan have negative virkninger for mennesker med den genetiske variant, der øger tlr3-aktiviteten. I det væsentlige ville det ellers terapeutiske RNA udløse tlr3 til at dræbe celler i nethinden, hvilket i sidste ende kan føre til synstab.

Vi er i stand til at se, om vi kan udvikle en terapi til at modulere eller hæmme tlr3 til behandling af tør makuladegeneration, siger Zhang. Også personer, der gennemgår RNAi-terapi, skal være opmærksomme på potentielle skadelige virkninger af tlr3-aktivering.

Imidlertid, Rando Allikmets, direktør for det molekylære-genetiske laboratorium ved Columbia University, siger, at sammenlignet med andre gener forbundet med makuladegeneration, er den tlr3-forbundne association, som Zhang fandt, ikke særlig stærk og burde ikke have meget effekt på RNAi-terapier. Deres data viser, at [tlr3] er teknisk forbundet med tør makuladegeneration, siger Allikmets. Men selvom der er noget, er 20 procents risiko [for tør makuladegeneration] meget, meget lille.

Mere sandsynligt, siger Katsanis, kan gruppens resultater illustrere en maskeringseffekt for ellers gavnlig RNAi-terapi. For eksempel kan patienter, der ubevidst overudtrykker tlr3, og som behandles med RNAi-terapi, stadig opleve de positive virkninger af RNA, men også de negative virkninger af celledød. Den samlede effekt er muligvis ingen effekt overhovedet.

Genotypen kan modvirke de gavnlige effekter af RNAi-behandling, og den endelige analyse kan være, at denne behandling er ikke-effektiv, og du kan smide en helt god behandling væk, siger Katsanis. Hvad dette siger er, potentielt, at mennesker med den rigtige variant kan være bedre kandidater til RNAi-terapier og omvendt, og vi kan målrette sygdomme mere effektivt i henhold til genotype.

skjule