211service.com
Find 'skjulte' lægemiddeleffekter
Forskere har udviklet et screeningsværktøj til at opdage uventede virkninger, som lægemidler kan have på levende celler. Det kunne give en bedre måde at identificere både potentielle bivirkninger af og anvendelser af nye lægemidler - og tage serendipiteten ud af lægemiddelopdagelsesprocessen.
Udgivet i det aktuelle nummer af tidsskriftet Naturens kemiske biologi , det nye værktøj kombinerer moderne kemiske screeningsteknikker med computeranalyse. Ved at bruge det kunne medicinalvirksomheder få et tidligt øjebliksbillede af de potentielle anvendelser og mulige bivirkninger af bestemte lægemidler, siger Stephen Michnick, der leder et laboratorium kl. Institut for Biokemi ved University of Montreal. En af de primære forskere på projektet, Michnick udviklede teknikken sammen med John Westwick, præsident og chief scientific officer på Odyssey Thera i San Ramon, CA, som har specialiseret sig i at bruge massescreeningsteknikker til lægemiddelopdagelse.
De fleste lægemidler virker ved at interagere med målproteiner for at påvirke deres effekt på biokemiske veje i celler. Men fordi disse veje og deres interaktioner er komplekse, kan et lægemiddel ofte have bivirkninger - gavnlige eller giftige. For at fjerne disse virkninger screenes lægemidler i dag normalt for ét målprotein ad gangen, siger Graeme Milligan, en molekylær farmakolog ved Institute of Biomedical and Life Sciences, University of Glasgow. Selvom det virker, kan denne tilgang være dyr for medicinalindustrien. Potentielt giftige og off-target-effekter opdages generelt først på et senere tidspunkt, siger han, efter at der er brugt meget tid, penge og kræfter.
I stedet, ved at profilere og sammenligne mere end 100 kendte lægemidler, viste denne seneste forskning, at mange lægemidler kunne grupperes baseret på den måde, de påvirkede celler på - snarere end på deres struktur eller de proteiner, de var målrettet mod. Ved at bruge denne metodologi profilerede forskerne det antidepressive middel sertralin, for eksempel, hvilket viste, at dets profil for visse biokemiske veje lignede mange anti-cancer-lægemidler, siger Michnick.
Forskningen analyserede den måde, individuelle par af proteiner interagerer i sunde dyrkede celler ved at introducere ingeniørproteiner, der ville binde til hvert par og gløde, når de interagerer. Forskerne var derefter i stand til at bruge automatiserede screeningsteknikker til at måle disse interaktioner, og hvor i cellen de fandt sted.
Ved at sammenligne de normale reaktioner fra disse par af proteiner med dem, der blev udsat for et bestemt lægemiddel, byggede de et billede af, hvordan dette lægemiddel påvirkede stadierne af hver biokemisk vej. Forskerne brugte derefter en simpel computermodel til at kategorisere stofferne efter, hvordan de påvirkede disse veje. Dette gjorde det muligt for dem at sammenligne og i sidste ende forudsige den samlede effekt, hver af disse eksisterende lægemidler ville have på celler. For eksempel blev fire eksisterende lægemidler, der i øjeblikket ikke bruges til behandling af kræft, fundet at være grupperet sammen med kræfthæmmende lægemidler, hvilket tyder på, at de havde lignende virkninger på hæmning af kræftvækst, hvilket senere blev bekræftet.
Selvom de veje, der blev brugt i dette eksperiment, fokuserede på anti-kræftbehandlinger, er det muligt at screene for andre effekter, siger Michnick. Ved at lave profiler af toksiner og kendte fejlslagne lægemidler skulle det være muligt at finde andre kendte og ukendte effekter.
Hele denne proces er meget som at skabe funktionelle fingeraftryk af lægemidler, siger Jim Wells, en biokemiker ved Department of Pharmaceutical Chemistry ved University of California, San Francisco, og præsident for Sunesis Pharmaceuticals. Desuden bliver sådanne beregningsmæssige analyseteknikker stadig mere populære, siger Stephen Muggleton, leder af Computational Bioinformatics Laboratory ved Imperial College London. Selvom computeralgoritmer er blevet brugt til lægemiddelopdagelse i årtier, siger han, har de primært været statistiske teknikker. Og for nylig er der sket et træk mod mere sofistikerede måder at målrette mod specifikke proteininteraktioner på.
Michnick er enig i, at hans teknik involverer forskellige eksisterende værktøjer. Det unikke ved denne tilgang er, at vi gør det på levende celler, siger han. Dette har en fordel i forhold til tests på isolerede proteiner: det er muligt at identificere ikke kun hastigheden af et respons, men hvor det kan forekomme i en celle. At vide, om interaktioner sker tæt på kernen eller cellemembranen, kan hjælpe med at afklare de involverede mekanismer, siger han, og i sidste ende hjælpe med at forbedre lægemiddelopdagelsesprocessen.