211service.com
Første lægemiddel vist at forlænge levetiden hos pattedyr
Et lægemiddel afledt af bakterier i jorden på Påskeøen kan forlænge levetiden for mus væsentligt, ifølge en undersøgelse offentliggjort online i dag i Natur . Lægemidlet, kaldet rapamycin, er det første farmakologiske middel, der har vist sig at øge levetiden hos et pattedyr, og det virker, når det administreres tidligt i livet. Forud for denne forskning var de eneste måder at øge gnavernes levetid på via genteknologi eller kaloriebegrænsning - en ernæringsmæssigt komplet, men meget kaloriefattig diæt.
Rapamycin er en svampedræbende forbindelse, der allerede er godkendt af FDA som en immunsuppressiv behandling for at forhindre organafstødning hos transplanterede patienter. Det er i øjeblikket ved at blive testet i kliniske forsøg for potentielle anticancer-effekter.
Lægemidlet havde tidligere vist sig at forlænge levetiden hos hvirvelløse dyr. [Denne undersøgelse er] spændende, fordi den viser, at det er muligt at gøre dette i et pattedyr, siger David Sinclair , meddirektør for Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging ved Harvard Medical School, som ikke var involveret i undersøgelsen. Måske om 20 år vil vi se tilbage på denne undersøgelse som et vartegn, der pegede på vejen til fremtidens medicin.
I den nye undersøgelse fandt forskerne ud af, at rapamycin givet til mus som et kosttilskud, der starter ved 20 måneders alderen – svarende til 60 år hos mennesker – forlængede den gennemsnitlige levetid med 9 procent hos mænd og 13 procent hos kvinder. Det er særligt spændende, fordi det virker så sent i livet for at forlænge levetiden, siger Sinclair. At man kan give et lægemiddel efter 20 måneders alderen i en mus og stadig se en levetidsforlængelse er slående.
Resultaterne blev samlet fra tre uafhængige undersøgelser – ved Jackson Laboratory, i Bar Harbor, ME; University of Texas Health Science Center i San Antonio; og University of Michigan, i Ann Arbor - og koordineret af National Institute of Aging's Interventionstestprogram (ITP). Rapamycin er den første succeshistorie, der dukker op fra ITP, som systematisk evaluerer anti-aging lægemiddelkandidater for effektivitet hos mus.
Eksperter mener, at det er muligt, at rapamycin kan udnytte en af de samme biokemiske veje som kaloriebegrænsning, en intervention, der længe har været kendt for at få mus til at leve længere. Selvom stoffet ikke var så effektivt som en begrænset diæt påbegyndt tidligt i livet, var den langt mere kraftfuld end en begrænset diæt, der blev påbegyndt i samme høje alder. I igangværende undersøgelser tester forskerne forskellige doser på tværs af en række startaldre; en optimal kombination kan i sidste ende vise sig at være mere potent end kaloriebegrænsning.
At snuble over rapamycins effekt sidst i livet var en lykkelig ulykke. Oprindeligt skulle behandlingen begynde i en alder af fire måneder, men mængden af rapamycin, der kræves for at opretholde terapeutiske blodniveauer, viste sig at være uoverkommeligt dyr. På det tidspunkt, hvor forskerne udtænkte en opløsning - mikroindkapsling af lægemidlet i en polymerbelægning, der kun går i opløsning i tarmen - var musene meget ældre.
Forskerholdet besluttede alligevel at gå videre med undersøgelsen, for hvis der var en effekt med sen-in-life administration, ville det være særligt relevant for mennesker. At starte en menneskelig behandling tidligt i livet ville være mindre praktisk og ville udsætte patienter for bivirkninger i længere tid, siger David Harrison , hovedforsker af Jackson Laboratory-delen af undersøgelsen. (Fordi stoffet undertrykker immunsystemet, er patienter, der tager det, mere modtagelige for farlige infektioner.)
Udover at være målrettet mod ældre dyr er undersøgelsen også usædvanlig for dens brug af en genetisk forskelligartet population af mus. De fleste aldringsundersøgelser bruger indavlede stammer, som er nemmere at arbejde med i laboratoriet. Harrison siger, at en genetisk heterogen undersøgelsespopulation udelukker muligheden for ved et uheld at behandle en specifik sygdom, der tilfældigvis er udbredt i den indavlede stamme, der bruges. Ligesom mennesker har de mus, der blev brugt i undersøgelsen, en bred vifte af modtagelighed for de forskellige ældningssygdomme. Da de levetidsforlængende virkninger blev set i hele undersøgelsespopulationen, siger Harrison, må rapamycin ændre en eller anden grundlæggende aldringsmekanisme, der driver en bred vifte af aldersrelaterede defekter.
Folk, der studerer aldringsbiologien, føler, at for at håndtere ældningssygdomme er det meget mere effektivt at målrette mod de underliggende mekanismer i stedet for at fokusere på hjertesygdomme eller kræft eller diabetes eller Alzheimers eller Parkinsons separat, siger Harrison. Hvis vi kunne ændre de underliggende mekanismer for aldring, ville alle disse ting blive udskudt.
Præcis hvad rapamycins mekanisme kan være, mangler at blive set, siger Harrison. Lægemidlet hæmmer et protein kaldet target of rapamycin (TOR). Normalt hjælper TOR celler med at fremstille nye proteiner og forhindrer ødelæggelsen af funktionsfejl. Selvom disse processer er kendt for at være involveret i aldring i frugtfluer, nematodeorme og gær, er TORs præcise rolle i regulering af levetiden stadig uklar.
Det er lovende at erfare, at TOR også deltager i musens aldring, fordi det betyder, at mekanismen er relevant i alle fire modelorganismer, der er mest brugt til at studere aldringsprocessen, siger Matt Kaeberlein , professor i patologi ved University of Washington og medforfatter til en kommentar, der ledsager den nye undersøgelse. Det faktum, at det er blevet bevaret over den store evolutionære afstand, gør det til en spændende mulighed, at TOR-signalering har lignende effekter hos mennesker, siger han.
At drille præcist, hvordan TOR-signalering er forbundet med levetid, kan afsløre nye mål for potentielle anti-aldringsmedicin. Ved at nulstille ind på en anden del af TOR-vejen, kan fremtidige lægemidler muligvis undgå nogle af rapamycins bekymrende bivirkninger.
Forfatterne advarer om, at det stadig ikke er klart, om rapamycin vil have lignende levetidsforøgende virkninger hos mennesker, og at lægemidlet på grund af dets kendte toksiciteter, såsom svampeinfektioner og lungebetændelse, ikke bør tages af den generelle befolkning som en slags af den universelle ungdomskilde.
Et mere realistisk mål, siger Kaeberlein, er at undersøge, om det kan behandle specifikke aldersrelaterede lidelser – som for eksempel i de adskillige igangværende kræftforsøg. Undersøgelser har også antydet, at interferens med TOR-signalvejen kan bremse udviklingen af Huntingtons sygdom, Alzheimers sygdom og diabetes. Realistisk, siger Kaeberlein, tror jeg, at det, de fleste af os håber på og er noget optimistiske med hensyn til, er ideen om, at du måske kan få et ekstra årti – muligvis to årtier ekstra – med et relativt godt helbred.