Forudsigelser af genetisk skæbne er bare blevet meget mere nøjagtige

DNA-baserede polygene scores bliver bedre til at forudsige intelligens, risici for almindelige sygdomme og mere. Ved

• Antonio Regalado arkiv side

21. februar 2018

SELman design

Da Amit Khera forklarer, hvordan han forudsiger sygdom, rører den unge kardiologs hænder luften og arrangerer imaginære søjler af mennesker: 30.000, der har fået hjerteanfald her, 100.000 raske kontroller der.

Der har aldrig været tilgængelige data om så mange menneskers gener, som der er i dag. Og den mængde information gør det muligt for forskere at gætte på enhver persons chance for at få almindelige sygdomme som diabetes, gigt, tilstoppede arterier og depression.

Denne historie var en del af vores marts 2018-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Læger tester allerede for sjældne, dødelige mutationer i individuelle gener. Tænk på BRCA gen for brystkræft. Eller mutationen på ét bogstav, der forårsager seglcelleanæmi. Men sådanne en-til-en-forbindelser mellem en mutation og en sygdom - genet for X - ses ikke i de fleste almindelige lidelser. I stedet har disse komplekse årsager, som indtil for nylig har været uhåndgribelige.

Her er gennembruddet: en ny måde at gætte din chance for alvorlig sygdom ud fra dit DNA. nogen ulemper? Det kan du tro. Teknologien kan føre til et samfund, hvor folk får genetiske karakterer ved fødslen.

Den dag, jeg besøgte ham, var Khera ved at konstruere det, der kaldes en polygen score - poly, fordi hans beregninger involverer tusindvis af gener, ikke kun ét. Denne særlige score forudsagde en persons chance for at udvikle atrieflimren eller uregelmæssig hjerterytme. Det er en almindelig lidelse, men diagnosticeres ofte først, efter at nogen er blevet hastet til skadestuen med et slagtilfælde.

Khera pegede på sin skærm. Der optrådte syvcifrede tal, der hver repræsenterede en anonym DNA-donor, sammen med deres score. Outliers havde en risiko fire gange gennemsnittet.

Khera, der arbejder i laboratoriet hos hjertelægen og genjægeren Sekar Kathiresan ved Broad Institute i Cambridge, Massachusetts, siger, at de nye resultater nu kan identificere lige så stor risiko for sygdom som de sjældne genetiske fejl, der har optaget læger indtil nu.

Kardiolog Amit Khera er en del af et team på Broad Institute, der forudsiger sygdom fra DNA. SIMON SIMARD

Der, hvor jeg ser det gå, er, at du i en ung alder stort set får et rapport, siger Khera. Og det vil sige for disse 10 sygdomme, her er din score. Du er i den 90. percentil for hjertesygdomme, 50. for brystkræft og den laveste 10 procent for diabetes.

Sådanne omfattende rapportkort bliver ikke uddelt endnu, men videnskaben til at skabe dem er her. Ved at dykke ned i gigantiske databaser som den britiske biobank, der indsamler DNA'et og har medicinske journaler for omkring 500.000 briter, kigger genetikere ind i flere menneskers liv og udvinder sammenhænge mellem deres genomer og deres sygdomme, personligheder, endda vaner. Den seneste genjagt på årsagerne til søvnløshed involverede rekordhøje 1.310.010 mennesker.

Den store mængde materiale er det, der gør det muligt for forskere som Khera at se, hvordan komplekse mønstre af genetiske varianter er knyttet til mange sygdomme og egenskaber. Sådanne mønstre var skjult i tidligere, mere begrænsede undersøgelser, men nu giver jagten efter stadigt mindre signaler i stadig større data pote. Giv Khera den enkleste udlæsning af dit genom – den slags, der er skabt med en DNA-læsechip på $100 på størrelse med en teaterbillet – og han kan sammenlægge dine sårbarheder og styrker, ligesom man ville opgøre i en hovedbog.

Sådanne forudsigelser, ved første hit-or-miss, bliver mere præcise. En test beskrevet sidste år kan gætte en persons højde til inden for fire centimeter på basis af 20.000 forskellige DNA-bogstaver i et genom. Efterhånden som forudsigelsesteknologien forbedres, forventes en strøm af test at nå markedet. Læger i Californien tester en iPhone-app at hvis du uploader dine genetiske data, forudsiger din risiko for koronararteriesygdom. En kommerciel test lanceret i september af Myriad Genetics estimerer chancerne for brystkræft for enhver kvinde med europæisk baggrund, ikke kun de få, der har arvet ødelagte versioner af BRCA gen. Sharon Briggs, en seniorforsker hos Helix, som driver en onlinebutik for DNA-tests, siger, at de fleste af disse produkter vil bruge risikoscore inden for tre år.

Det er ikke, at scoringerne er nye, siger Briggs. Det er, at de bliver meget bedre. Der er flere data.

Små påvirkninger

Da de lancerede de første moderne gensøgninger for et årti siden, efter afslutningen af ​​Human Genome Project, håbede medicinske forskere stadig, at nogle få store genetiske syndere ville forklare almindelige sygdomme som diabetes. Jeg forventer, at der er omkring 12 gener involveret [i diabetes], og at dem alle vil blive opdaget inden for de næste to år, Francis Collins, nu leder af US National Institutes of Health og en af ​​de førende aktører inden for sekventering af mennesket. genomet, selvsikkert erklæret i 2006.

Hvis det havde vist sig at være sandt, ville den lille liste af gener have givet lægemiddeldesignere klare, håndgribelige mål. Det ville nemt have retfærdiggjort hele virksomheden, finansieret med hundredvis af millioner af amerikanske skattedollar. I tilfælde af nogle få sygdomme, såsom makuladegeneration, gav søgningerne pote. For det meste trak genetikere dog tomme net ind. I 2009 collins og andre var begyndt at tale dystert om den manglende arvelighed.

Hvor var de sygdomsfremkaldende gener? Overalt, viser det sig. Og i 2014 var genetiske undersøgelser endelig store nok til at bevise det. I takt med, at antallet af personer med diabetes, der meldte sig til gensøgningsundersøgelserne, steg fra 661 til 10.128 til 81.412 , begyndte hits at rulle ind. I stedet for 12 gener, ved vi nu, er type 2-diabetes påvirket af mindst 400 steder i vores DNA, og sandsynligvis mange flere – hver med kun en lille, svær at opdage effekt.

For forskere, der søger den ultimative årsag til almindelige sygdomme, er det en stor skuffelse. Hvis årsagerne til diabetes, depression eller skizofreni drysses rundt om genomet som så meget pulveriseret sukker, betyder det, at vi er langt fra at forstå eller helbrede dem. Ingen ønskede, at det skulle være svaret, siger Mark Daly, genetiker ved Broad Institute. Men det er hvad det er.

Selvom arvens spredte natur kan gøre sygdommen svær at forstå, gør de samme data det meget lettere at forudsige. For at skabe deres modeller bruger Khera og Kathiresan 6,6 millioner positioner i en persons genom. Hver position er et enkelt DNA-bogstav. Det kunne være A for dig og G for mig. Fra store genetiske undersøgelser kan Khera nu slå op, hvor meget mere sandsynligt en person med et G i den position er for at få et hjerteanfald. Måske hæver det chancerne med 0,1 procent. Det er et ubetydeligt beløb. Måske reducerer et G i en anden position risikoen med 0,2 procent. Men hvis du lægger alle de bittesmå genetiske påvirkninger sammen, kan effekten blive betydelig.

Da de byggede en forudsigelse for koronar hjertesygdom, for eksempel, opdagede Kathiresans team, at de mennesker, det forudsagde at have den allerhøjeste risiko, de øverste 2,5 procent, havde fire gange den gennemsnitlige chance for at udvikle tilstoppede arterier. Det svarer omtrent til risikoen for tilstoppede arterier forårsaget af familiær hyperkolesterolæmi, en tilstand præget af skyhøje kolesteroltal og forårsaget af et enkelt kritisk gen. Hvis læger bekymrer sig om det - hvilket de gør - hvorfor så ikke også være opmærksomme på den høje ende af genomiske risikoscore?

Det er det, der overbeviste mig, siger Kathiresan. Og antallet af mennesker, hvis genomforudsigelser giver et rødt alarm, vil også være meget større. Familiær kolesterolæmi rammer kun omkring én ud af 250 mennesker. Genom-score ville identificere omkring otte gange så mange mennesker med høj risiko for hjertesygdomme, mener han.

Hvad han endnu ikke er sikker på, siger Kathiresan, er, hvordan man får de nye risikooplysninger i folks hænder. Han har overvejet at lancere en app eller sælge den statistiske model til en diagnostikvirksomhed. Alle ønsker at få deres score. Alle spørger, hvor er produktet mod hjertesygdomme, siger han. Jeg siger til dem, vi arbejder på det.

Hjertesygdomme er på nogle måder et best-case scenarie for at bruge risikoscore. Det er fordi du kan ændre din risiko i det virkelige liv - for eksempel ved at gå på diæt eller tage en kolesterolsænkende statin-pille. Hvad mere er, sandsynligheder er allerede en stor del af hjertemedicin. Khera, som ifører sig en hvid frakke en gang om ugen for at behandle patienter på Massachusetts General Hospital, bruger en kombination af en persons alder, vægt, kolesterolniveauer og vaner som rygning til at gætte chancen for et hjerteanfald i de næste 10 år. Nu kunne genetiske resultater tilføjes til disse modeller, hvilket gør dem mere nøjagtige.

Genetiske undersøgelser bliver mere effektive, efterhånden som de involverer flere mennesker. Her søger en robot på skinner blandt frosne DNA-prøver doneret af 500.000 britiske frivillige som en del af den britiske biobank. UK Biobank

Det, der er kraftfuldt ved DNA-forudsigelser, er, at de er målbare på ethvert tidspunkt af livet, i modsætning til de fleste risikofaktorer. Hvis man stiller en flok 18-årige op, har ingen af ​​dem forhøjet kolesterol, ingen af ​​dem har diabetes. Det er et nul i alle kolonnerne, og man kan ikke stratificere dem efter, hvem der er mest udsat, siger Khera. Men med en $100-test kan vi få stratificering mindst lige så god, som når nogen er 50, og for en masse sygdomme.

Farlig viden

Lægemiddelvirksomheder er begyndt at bemærke det. Sidste år annoncerede Anders Dale, en hjerneforsker ved University of California, San Diego, sin hensigt om at markedsføre en risikoberegner for Alzheimers sygdom. Det vil gætte på, om en person vil udvikle sygdommen og i givet fald i hvilken alder.

Det service lanceres først til sommer, men Dale siger, at medicinalfirmaer straks tog kontakt. Nu hjælper han tre af dem med at teste DNA fra mennesker i kliniske forsøg for Alzheimers medicin (han afviste at navngive dem). På trods af de milliarder, der er brugt på at udvikle sådanne lægemidler, er alle forsøgte indtil videre floppet. Problemet er, at når ingen ved, hvem der får sygdommen, er det svært at vide, om et forebyggende lægemiddel virker. Hvis virksomheder kun kunne teste stofferne på mennesker med høj risiko for Alzheimers, ville det være meget nemmere. Det er muligt, at fremtidige lægemidler vil blive mærket Anbefalet for dem med polygen score 90 og derover.

Dale arbejder sammen med kommercielle partnere for at sætte sin Alzheimers forudsigelse online og opkræve så lidt som $99 til alle, der ønsker at bruge det. Mere end ti millioner mennesker har allerede deres DNA-data, fordi de har tilmeldt sig 23andMe eller Ancestry.com for at undersøge deres stamtræer. Dale siger, at de vil være i stand til at uploade dataene med et klik og modtage en rapport. Jeg spurgte ham, hvorfor folk ville vide på forhånd om en sygdom, der i øjeblikket ikke kan behandles. De vil måske lægge planer, sagde han.

DNA-baserede IQ-tests vil sandsynligvis blive tilgængelige i de kommende år. Kritikere frygter, at nogle virkelig forfærdelige socialpolitikker kan blive resultatet.

Andre læger mener, at risikoscore vil give folk det skub, de har brug for, til at tænke hårdere over deres velbefindende. Jeg elsker ideen om polygene risikoscore, fordi fremtiden er sundhed, ikke medicin, siger Steven Tucker, en læge, der praktiserer i Singapore. Han kan lide, at hans patienter bruger bærbare enheder og trackere, og risikoscore kan kombineres med dem. En person med høj risiko for atrieflimren kan for eksempel bære et smart ur med en hjertemonitor indbygget. Mine patienter vil gerne styre fremtiden, siger Tucker. Hvis du kan definere det mere præcist, er der større chance for, at du kan gøre noget ved det.

Alligevel er værdien af ​​det nye genomiske fremtidsblik stærkt omstridt. Det er fordi scoringerne ikke er individuelle sikkerheder; de er blot grove sandsynligheder afledt af store populationer. Af personer, som for eksempel får høje scores af Kheras atrieflimren-prædiktor, ville kun en lille minoritet, 7 procent, faktisk udvikle tilstanden ved 55 års alderen.

Relateret historie

Relateret historie

Denne usikkerhed har betydning, fordi hvis folk får risikoscore, vil de basere beslutninger på dem. Sidste efterår blev Myriad Genetics det første store diagnostikfirma, der introducerede en polygen risikotest på det amerikanske marked. Kaldet riskScore, det måler 81 varianter for at vurdere en kvindes chance for brystkræft. Kvinder med en høj score kan muligvis gennemgå ekstra mammografi; dem med lav risiko kan springe dem over. Hvad ingen endnu ved er, om disse beslutninger vil føre til færre kræftdødsfald. At finde ud af det vil kræve dyre langtidsstudier, som Myriad, der sælger testen, endnu ikke har lavet.

En læge, der finder alt dette bekymrende, er Patrick Sullivan ved University of North Carolina, Chapel Hill, hvor han leder Psychiatric Genomics Consortium. Gruppen har DNA-data fra mere end 900.000 mennesker med bekræftet psykisk sygdom, heraf mere end 60.000 med skizofreni. Denne sygdom er kendt for at være stærkt påvirket af gener. Hvis den ene enæggede tvilling udvikler skizofreni, for eksempel, er der 50 procents chance for, at den anden også vil.

Men Sullivan siger, at det ville være hensynsløst at fortælle tilsyneladende raske mennesker, om deres DNA-score for skizofreni er høj eller lav. Tænk bare på de tvillinger, siger han: de har det samme DNA og den samme score, men det er endda odds, at en skizofreni-forudsigelse ville være forkert. At give sådan en mangelfuld prognose til nogen er en frygtelig idé, siger Sullivan. Det, du vil have, er at skelne, hvem der har det, og hvem der ikke har, og vi er der ikke endnu.

En DNA IQ-test

Ud over at forudsige sygdom, kan genetikere bygge modeller til at forudsige enhver menneskelig egenskab, der kan måles, inklusive adfærd. Er denne person bestemt til et liv med kriminalitet og recidiv? Vil den ene være neurotisk, deprimeret eller klogere end gennemsnittet?

Scoringsteknologien, siger videnskabsmænd, vil snart kaste ubehageligt lys over sådanne spørgsmål. I januar argumenterede to førende psykologer for, at direkte til forbrugerens DNA IQ-test snart vil blive rutinemæssigt tilgængelige og vil forudsige børns evne til at lære, ræsonnere og løse problemer. De tror, ​​at forældre vil teste småbørn og bruge resultaterne til at lave skoleplaner.

For nogle lyder det som en usædvanlig dårlig idé at bruge tågede genetiske horoskoper til at afgøre, hvem der går på college, og hvem der ender på handelsskolen. På sin blog Gloomy Prospect siger Eric Turkheimer, en fremtrædende psykolog ved University of Virginia, at faren er, at resultaterne vil blive overfortolket for at anbefale nogle virkelig forfærdelige sociale politikker. Det, mener han, ville være den værst tænkelige form for biologisk deterministisk diskrimination. For Turkheimer er polygene scorer mindre, end man kan se, og omtrent lige så rimelige som at forudsige din IQ fra en fætter, du ikke har mødt.

Sådanne synspunkter stopper ikke det hurtige tempo i genetisk udforskning. Indtil sidste år havde ingen genvariant nogensinde været knyttet direkte til IQ-testresultater. Siden da har undersøgelser, der involverer mere end 300.000 menneskers DNA, knyttet 206 varianter til intelligens. Det betyder, at genetiske resultater nu kan stå for 10 procent af en persons præstation på en IQ-test. Det kan nå op på 25 procent inden for få år, efterhånden som flere data akkumuleres. Et amerikansk firma, Genomic Prediction, siger endda, at det ønsker at teste IVF-embryoner for intelligens, så forældre kan kassere dem, der forventes at være mentalt uegnede.

Dystopi, tvivlsom medicin eller et gennembrud inden for forebyggelse? Genomisk forudsigelse kan meget vel være alle tre. Det, der er klart, er, at med de data, der er nødvendige for at skabe forudsigelser, der bliver frit tilgængelige online, vil 2018 blive et udbrudsår for DNA-spådomme.

skjule