Fosterceller giver løfte i prænatal testning

Et mikroskopbillede lavet med en enhed, der bruges til at isolere individuelle celler.

Det år Led Zeppelin udgav sit første album, i 1969, fandt læger i Californien ud af, at de nogle gange kunne få øje på Y-kromosomer i nogle celler indsamlet fra en gravid kvindes blod. Det betød, at cellerne kom fra babyen, forudsat at det var en dreng.

Tilstedeværelsen af ​​føtale celler, der cirkulerer i moderens blod, antydede umiddelbart, at indfangning og analyse af dem kunne være en måde at teste fostre for genetiske abnormiteter. Men kapløbet om at gøre det blev til 50-årige prøvelser, og de fleste videnskabsmænd, der var involveret i indsatsen, opgav det. Som det viser sig, er føtale celler i en gravid kvindes blod ret sjældne. En ounce blod kan have 10 af dem, eller nogle gange ingen, og de er svære at finde.

En, der ikke gav op, er Art Beaudet, en meget anerkendt læge-forsker og professor i Institut for Molekylær og Human Genetik ved Baylor College of Medicine, som siger, at hans laboratorium nu har foreløbige beviser for, at en sådan blodprøve er mulig. Skepsisen over, at nogen nogensinde vil få dette til at virke, er enorm, erkender Beaudet, som vurderer, at op til et dusin biotekvirksomheder, der er grundlagt for at udvikle fostercelle-baseret prænatal diagnostik, har indrømmet nederlag og lukket deres døre. Det har været et langt, hårdt slid.

Grunden til, at en sådan test kunne transformere prænatal medicin, er, at en føtal celle typisk bærer en perfekt kopi af et føtalt genom. Hvis videnskabsmænd er i stand til pålideligt og gentagne gange at fange sådanne celler i en mors blod, ville det betyde en hidtil uset skatkammer af data - og en måde at identificere fostre med alvorlige genetiske problemer før fødslen. Til sidst, hvis en sådan test blev bredt vedtaget, kunne information om hvert DNA-bogstav i hver kommende baby blive afsløret.

I øjeblikket vælger mange kvinder en anden slags blodprøve, der scanner for føtalt DNA, der flyder i en mors blodbane. Disse NIPT-tests (til ikke-invasiv prænatal testning) har været en kommerciel fordel, fordi de er en nem og billig måde at screene for Downs syndrom, som er forårsaget af et ekstra kromosom. Men Beaudet mener, at de uforvarende har hævet antallet af genetiske abnormiteter, der ikke bliver opdaget, for selvom de ikke opdager mindre genetiske problemer, har de reduceret antallet af kvinder, der søger efter traditionel fostervandsprøve - guldstandarden for prænatal testning, som involverer at stikke en lang nål ind i en gravid kvindes underliv for at indsamle celler til analyse.

Beaudet siger, at det, der motiverede ham, er den konstante strøm af familier, der føder spædbørn med meget alvorlige handicap. Testen starter med at identificere deletioner og duplikationer i et kromosom (det vil sige manglende eller yderligere dele), inklusive dem, der er klassificeret som de novo, hvilket betyder, at de er nye for fosteret i stedet for at blive arvet fra forælderen. Ligesom NIPT ville den cellebaserede test også finde større kromosomfejl såsom trisomier eller ekstra kopier af et kromosom.

Når først denne proces er etableret, ville Beaudet gå videre til at finde mindre de novo-mutationer, som dukker op i omkring 500 gener og påvirker så mange som én ud af 200 graviditeter. Tilsammen er disse fejl fem gange så hyppige som Downs syndrom, siger han. De er ansvarlige for en række sjældne tilstande, herunder nogle tilfælde af autisme og Prader-Willi syndrom, som resulterer i intellektuelt handicap og ukontrolleret sult, der kan føre til fedme.

Beaudet har arbejdet med to virksomheder, Arcedi Biotech og RareCyte, som har teknologi til at spotte og udvælge én celle fra millioner i en blodprøve. RareCyte, der er baseret i Seattle, bruger en scanner på størrelse med en stor mikrobølgeovn til at se på blodprøver fra gravide kvinder og spotte trofoblaster eller celler fra moderkagen, der deler fosterets DNA. Et mikroskopisk sugerør bruges til at suge en given celle op. Baylor-forskeren siger, at hans data viser, at det er muligt at analysere DNA fra enkeltceller på måder, der efterligner resultaterne af andre tests, men han indrømmer, at teknologien endnu ikke er automatiseret eller konsistent nok til at blive tilbudt rutinemæssigt. Vi har gjort fænomenale fremskridt de seneste to år, siger han. Men vi skal bevise over tid, at vi bliver anderledes.

Diana Bianchi, en genetiker og neonatolog ved Tufts Medical Center, som har arbejdet i årevis med at studere fosterceller, mener, at opgaven stadig er for vanskelig. Hvad mere er, den måde, DNA bliver læst ud fra en celle - det skal kopieres mange gange først - kunne introducere fejl. Det lyder meget forførende, som om den gamle kæreste siger: ’Kan vi finde sammen igen?’ siger Bianchi. Men jeg tror ikke, der rigtigt har ændret sig i forholdet endnu. Min fornemmelse har været, at vi har brug for et grundlæggende spring inden for teknologi eller biologi for at lokke flere føtale celler i cirkulation.

Bianchi satser i stedet på videreudvikling af eksisterende prænatale blodprøver. Disse tests, som allerede er bredt udbudt og fungerer godt, søger efter fragmenter af cellefrit eller løst DNA, der flyder i en gravid kvindes blod. Mens mere end 90 procent af DNA'et tilhører moderen, kommer 5 til 10 procent fra moderkagen eller fosteret og kan måles ved hjælp af hurtigfyrende sekventeringsmaskiner. Sådanne tests kan finde store problemer som et ekstra kromosom, men på grund af den måde, moderens og babyens DNA er blandet sammen, kan de endnu ikke pålideligt opdage mindre fejl, der stadig er alvorlige.

Kunst er ikke en dum person, siger Ronald Wapner, en klinisk genetiker og specialist i moder-føtal medicin ved Columbia University Medical Center, som foretog en lignende jagt på fosterceller for år siden. Han har været på et korstog for at finde fosterceller. Han har arbejdet på dette længe. Hvorfor pokker tage på dette korstog? For det ville ændre alt.

Til sidst kunne celler være en måde at rutinemæssigt opnå en komplet gensekvens, hvilket gør det muligt at spotte selv individuelle ændringer af DNA-bogstaver. Med en celle, siger Wapner, kunne du sekventere et foster og finde punktmutationer [dem, der involverer en enkelt nukleotidbase], hvilket du praktisk talt ikke kan gøre nu.'

Beaudet håber, at Baylor kan skalere op til at udføre 10 test om ugen på forskningsbasis inden for de næste par måneder. Det næste skridt ville være at markedsføre testen, sandsynligvis for omkring $3.000, selvom prisen skulle falde til under $1.000 for at være konkurrencedygtig med cellefri DNA-tests. Indtil videre vil bekræftelse af resultater via invasiv testning anbefales.

Beaudet mener også, at det er muligt, at indfangning af celler kan være en måde at sekvensere hele genomet af et foster på, noget han siger, at han vil forsøge at gøre. Men ideen om, at forældre på forhånd kunne vide om hele deres babys genetiske makeup - enhver sundhedsrisiko eller farven på dens hår - er fortsat kontroversiel. Der ville være en debat om, hvorvidt det er fair over for fosteret, siger Beaudet. Han siger, at Baylor i stedet koncentrerer sig om at spotte ødelæggende helbredsproblemer: Det vigtige er at finde meget alvorlige mutationer, der forårsager meget alvorlige handicap. Det er fokus.

skjule