Fremstilling af dopamin i hjernen med genterapi

Parkinsons patienter, der tager stoffet levodopa eller L-Dopa, er uundgåeligt skuffede. I første omgang, under en bryllupsrejse, er deres symptomer (som omfatter rysten og balanceproblemer) bragt under kontrol. Men med tiden bliver lægemidlet mindre effektivt. De kan også have brug for ultrahøje doser, og nogle begynder at tilbringe timer om dagen i en tilstand af næsten frossen lammelse.

Et biotekfirma ved navn Voyager Therapeutics mener nu, at det kan udvide virkningerne af L-Dopa ved at bruge en overraskende tilgang: genterapi. Virksomheden, der er baseret i Cambridge, Massachusetts, tester ideen hos Parkinsons-patienter, som har sagt ja til at gennemgå en hjerneoperation og en indsprøjtning af nyt DNA.

Illustration af Sergio Membrillas

Parkinsons opstår, når dopamin-dannende neuroner i hjernen begynder at dø, hvilket forårsager bevægelsessymptomer, der ramte boksemesteren Muhammad Ali og skuespilleren Michael J. Fox, hvis velgørende fond har været med til at betale for udviklingen af ​​Voyagers eksperimentelle behandling.

Årsagen til Parkinsons er ikke godt forstået, men årsagen til, at stoffet forsvinder er. Det er fordi hjernen også begynder at miste et enzym kendt som aromatisk L-aminosyredecarboxylase eller AADC, som er nødvendigt for at omdanne L-Dopa til dopamin.

Voyagers strategi, som det er begyndt at prøve på patienter i en lille undersøgelse, er at injicere vira, der bærer genet for AADC i hjernen, en tilgang, som den mener kan skrue tiden tilbage, så L-Dopa begynder at virke igen hos fremskredne Parkinsons patienter som det gjorde i deres bryllupsrejseperioder.

Videoer af patienter før og efter at have taget L-Dopa gør det indlysende, hvorfor de ønsker, at lægemidlet skal virke ved en lavere dosis. I 'off'-tilstand bevæger folk sig i slowmotion. At røre ens næse kræver en indsats. I en 'on'-tilstand, når stoffet virker, er de rystende, men ikke nær så alvorligt invaliderede.

De klarer sig godt i starten, men reagerer derefter meget uberegnelig på L-Dopa, siger Krystof Bankiewicz, videnskabsmand ved University of California, der kom med genterapiplanen og er medstifter af Voyager. Dette forsøg skal genoprette enzymet og give dem mulighed for at blive vækket, eller 'på', i længere tid.

Krystof Bankiewicz, medstifter af Voyager Therapeutics, begyndte at arbejde på at bruge genterapi mod Parkinsons for 30 år siden.

Voyager blev dannet i 2013 og blev senere børsnoteret og rejste omkring 86 millioner dollars. Virksomheden er en del af en bølge af biotekvirksomheder, der har været i stand til at skaffe penge til genterapi, en teknologi, der begynder at betale sig: Efter tre årtiers forskning kommer nogle få produkter på markedet.

I modsætning til konventionelle lægemiddelundersøgelser kommer de, der involverer genterapi, ofte med meget høje forventninger om, at behandlingen vil virke. Det er fordi det retter DNA-fejl, for hvilke de nøjagtige biologiske konsekvenser er kendt. Genzyme, en enhed af den europæiske lægemiddelproducent Sanofi, betalte Voyager 65 millioner dollars og lovede flere hundrede millioner for at sælge enhver behandling, som den udvikler i Europa og Asien.

Vi arbejder med 60 års dopaminfarmakologi, siger Steven Paul, Voyagers administrerende direktør og tidligere direktør hos lægemiddelgiganten Eli Lilly. Hvis vi kan få genet til det rigtige væv på det rigtige tidspunkt, ville det være overraskende, hvis det ikke virkede.

Men det er store hvis. Faktisk daterer konceptet for Parkinsons genterapi til 1986, hvor Bankiewicz først fastslog, at for lidt AADC var årsagen til, at L-Dopa stoppede med at virke. Han troede, at genterapi kunne være en måde at løse det på, men det var først 20 år senere, at han var i stand til at teste ideen hos 10 patienter i en undersøgelse, der blev drevet af UCSF.

I det forsøg, siger Bankiewicz, var genleveringen ikke så vellykket som forventet. Ikke nok hjerneceller blev opdateret med den nye genetiske information, som bliver ført ind i dem af vira, der sprøjtes ind i hjernen. Patienterne syntes at blive bedre, men ikke meget.

Selvom behandlingen ikke virkede som planlagt, fremhævede den tidlige undersøgelse en kant, som Voyagers tilgang har frem for andre. Det er muligt at mærke AADC med et markørkemikalie, så læger faktisk kan se det arbejde inde i patienters hjerner. Faktisk er den løbende produktion af det dopamindannende enzym stadig synlig i hjernen på UCSF-patienterne flere år senere.

Det er muligt at mærke AADC med et markørkemikalie, så læger faktisk kan se det arbejde inde i patienters hjerner.

I nogle tidligere undersøgelser af genterapi måtte læger derimod vente, indtil patienter døde, for at finde ud af, om behandlingen var blevet leveret korrekt. Det her er en en-og-gjort behandling, siger Paul. Og anatomisk fortæller den os, om vi har fået den på det rigtige sted.

Et nyt forsøg på vej, dette er udført af Voyager, er designet til at få meget højere niveauer af DNA ind i patienters hjerner i håb om at opnå bedre resultater. For at gøre det udviklede Bankiewicz et system til at injicere de genfyldte virale partikler gennem tryksatte rør, mens en patient ligger inde i en MR-scanner. På den måde kan kirurgen se putamen, det hjerneområde, hvor DNA'et skal ende, og sikre sig, at det er dækket af behandlingen.

Der er andre genterapier for Parkinsons sygdom planlagt eller under afprøvning. Et forsøg udviklet ved National Institutes of Health søger at tilføje en vækstfaktor og regenerere celler. Et europæisk firma, Oxford BioMedica, forsøger at erstatte dopamin.

I alt var der fra dette år 48 kliniske forsøg i gang med gen- eller celleudskiftning i hjernen og nervesystemet, ifølge Alliance for Regenerative Medicine, en branchegruppe. Nervesystemet er det fjerde mest almindelige mål for denne type eksperimentel behandling, efter kræft, hjertesygdomme og infektioner.

Voyagers personale er begejstrede for en undersøgelsesdeltager, de ringer til patient nummer 6, som de har fulgt i flere måneder - lige siden han fik behandlingen. Før genterapien var han på en høj dosis L-Dopa, men tilbragte stadig seks timer om dagen i en off-tilstand. Nu har han kun fri to timer om dagen og tager mindre af stoffet.

Den patient fik den hidtil højeste dosis DNA, der dækkede det største hjerneområde. Det er en del af det, der får Voyager til at tro, at højere doser skulle vise sig at være effektive. Jeg tror, ​​at tidligere svigt af genterapiforsøg ved Parkinsons skyldtes suboptimal levering, siger Bankiewicz.

skjule