Generisk biotek

Siden deres begyndelse i 1980'erne er bioteknologiske lægemidler baseret på naturlige proteiner kommet til at betyde forskellen mellem liv og død for millioner af patienter, der behandler diabetes, kræft, multipel sklerose, hjerteanfald og adskillige genetiske sygdomme. De øger livskvaliteten for flere millioner mennesker, mennesker med sygdomme som leddegigt og Parkinsons sygdom. Men sådanne lægemidler med store molekyler kommer også med store prisskilte. Interferon beta, der bruges til at behandle dissemineret sklerose, løber på $10.000 til $14.000 om året. Kræftbehandlinger såsom Herceptin kan koste $20.000 til $30.000. Og priserne på lægemidler til nogle sjældne sygdomme kan overstige $200.000 årligt. Folk har brug for disse stoffer for deres overlevelse, siger Abbey Meyers, grundlægger og præsident for National Organization for Rare Disorders. Hvis de ikke har råd, er de døde.

Patenter på de første bioteklægemidler begyndte at udløbe for tre år siden ( se Nogle ville være biogenerika ), men de mindre dyre generiske versioner, der typisk dukker op, så snart et lægemiddel mister patentbeskyttelsen, har endnu ikke ramt det amerikanske marked. Hvis du tror på argumenterne fra banebrydende biotekvirksomheder som Genentech og Amgen, er problemet kompleksiteten af ​​proteinbaserede lægemidler – eller biologiske lægemidler – som gør deres duplikering ekstraordinært vanskelig. Uden nøjagtig overlapning risikerer producenter af generiske lægemidler at introducere lægemidler, der muligvis ikke virker eller endda kan skade patienter. Alt kan laves omvendt og kopieres, fortalte Robert Garnick, Genentechs senior vicepræsident for regulatoriske anliggender, kvalitet og overholdelse, til et panel fra U.S. Food and Drug Administration i september. Nogle ting er dog meget sikrere [at kopiere] end andre.

Denne historie var en del af vores decembernummer 2004

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Men faktum er, at flere virksomheder allerede sælger generiske udgaver af proteinlægemidler i for eksempel Kina og Latinamerika. Den Europæiske Union er sandsynligvis den næste. Sådanne biogenerika findes ikke i USA, hovedsagelig fordi der ikke er nogen mekanisme for deres godkendelse og salg. FDA har gentagne gange forsinket lovet vejledning om, hvilken slags test biogenerika skal gennemgå for at opnå godkendelse; selvom det leverer retningslinjer, har det muligvis ikke den juridiske autoritet til at godkende generiske versioner af mange bioteknologiske lægemidler. Og biotekindustrien er selvfølgelig allerede begyndt at lobbye mod biogenerika.

Men deres tid kan ikke desto mindre være moden. Efterhånden som omkostningerne til biologiske lægemidler stiger, og antallet af udløbne patenter vokser, presser patientgrupper, sundhedsbetalere og generiske producenter på for forandring. Få patienter har faktisk råd til biologisk medicin, og selv når forsikringsselskaberne dækker deres omkostninger, udgør lægemidlerne en uholdbar og voksende byrde for sundhedssystemet. Medicare, for eksempel, bruger anslået 1 milliard dollars om året på erythropoietin, et protein, der bruges til at behandle anæmi hos patienter med kræft og nyresvigt. Kaiser Permanente, den største HMO i USA, oplevede sine udgifter til biologiske lægemidler mere end tredoblet mellem 1998 og 2003 og forventer, at dette tal vil fordobles igen ved udgangen af ​​2005.

Denne situation, hvor nogle patienters eneste håb er et ødelæggende dyrt patenteret lægemiddel, var også karakteristisk for traditionelle småmolekylære lægemidler indtil fremkomsten af ​​konventionelle generika - og det var med til at give medicinalindustrien et ry for grådighed. Biotekindustrien er langt hen ad vejen blevet skånet for det negative offentlige image, som medicinalvirksomhederne har fået, siger MIT-økonom Ernst Berndt. Hele spørgsmålet om generisk adgang sætter dem i en meget ubehagelig position, der får dem til at ligne store lægemidler.

Et voksende antal traditionelle generikaproducenter og opkomne biotekvirksomheder håber at tegne præcis det billede af biotekpionerer. Nye teknologier, siger de, giver dem mulighed for at bevise, at deres meget billigere kopier af lægemidler er identiske med originalerne - og lige så sikre og effektive. Lovgivere og regulatorer er opmærksomme. I juni afholdt det amerikanske senats retsudvalg høringer om spørgsmålet, og FDA startede en række workshops i september designet til at vurdere de risici, der er forbundet med biogenerika og de tilgængelige teknologier til at afbøde dem. Selvom problemerne er komplicerede, mener flere og flere eksperter, at amerikanske patienter med tiden vil have adgang til biogenerika.

Nogle ville være biogenerika
Medicin	Tilstand behandlet	U.S. patentudløb
Insulin	Diabetes	2001
Humant væksthormon	Kort statur og muskelsvind i forbindelse med AIDS	2003
Interferon beta-1a	Multipel sclerose	2003
Erythropoietin	Anæmi forbundet med nyredialyse eller kræftbehandling	2004
Alteplase	Hjerteanfald, slagtilfælde, blodpropper i lungerne og andre tilstande, der involverer blodpropper	2005
Filgrastim	Lavt antal hvide blodlegemer og risiko for infektion i forbindelse med kræftbehandling	2006

Proteinproblemet

Potentielle producenter af biogenerika står over for to store forhindringer på det amerikanske marked. Den største af de to er manglen på en lovgivningsmæssig ramme for generiske proteinlægemidler. Men dette problem hænger sammen med det andet: hvordan beviser man, at et generisk biologisk lægemiddel kemisk og terapeutisk svarer til originalen. For konventionelle lægemidler såsom aspirin, eller endda state-of-the-art lægemidler som Lipitor eller Viagra, er processen ligetil. Disse lægemidler omfatter relativt enkle, små molekyler, som generiske producenter kan syntetisere direkte i laboratoriet og derefter analysere kemisk for at sikre, at de er rene og identiske med navnemærkeversionerne. FDA godkender generika baseret på dette bevis, plus små kliniske forsøg, der typisk omfatter omkring 30 patienter, for at vise, at kroppen metaboliserer kopierne på samme måde, som den gør originalerne. Da generiske virksomheder ikke behøver at udføre store og dyre kliniske forsøg (eller betale for den originale R&D), kan de sælge lægemidlerne billigt og stadig tjene penge.

Proteinlægemidler er derimod enorme, komplicerede molekyler. Kemikere kan ikke fremstille dem billigt eller i nogle tilfælde overhovedet, så biotekvirksomheder gensplejser i stedet bakterier og andre celler til at gøre det. Afhængigheden af ​​levende celler giver processen en sort-boks-kvalitet; små ændringer i f.eks. temperatur- eller rensningsforhold kan have utilsigtede resultater, påvirke hvor godt et lægemiddel virker eller endda forårsage alvorlige bivirkninger. Faktisk, siger Walter Moore, vicepræsident for regeringsanliggender hos Genentech, firmaet, der først producerede rekombinant insulin, er vores produkter ikke defineret af deres kemiske sammensætning, men af ​​den proces, hvorigennem de er fremstillet. Til en vis grad synes FDA at være enig; styrelsen godkender ikke kun det færdige produkt til bioteklægemidler, men også produktionsprocessen, som ofte er underlagt særskilte patenter eller opbevares som en forretningshemmelighed.

Intet af dette udelukker dog kopiering af proteinlægemidler. Flere patenterede versioner af erythropoietin, insulin, humant væksthormon og interferon beta sælges i USA. Men hver version afviger lidt fra de andre og har gennemgået det fulde spektrum af kliniske tests, der kræves af et nyt lægemiddel - en kvalifikation, som nogle bioteknologiske innovatører insisterer på, at hvert proteinlægemiddel, unikt eller eksemplar, skal opfylde. Denne brancheforening ville være utilpas med en proces, der ikke omfattede kliniske forsøg, siger Sara Radcliffe, administrerende direktør for videnskab og regulatoriske anliggender for Biotechnology Industry Organisation. Et sådant krav ville reelt udelukke generisk konkurrence.

Nye teknologier kan imidlertid forbedre præcisionen af ​​proteinkarakterisering, hjælpe med at skille bioteknologiske produkter fra de processer, der bruges til at fremstille dem - og måske reducere mængden af ​​klinisk testning, der er nødvendig. Generiske virksomheder som Israels Teva og GeneMedix i England bruger for eksempel stadigt forbedrede analytiske teknikker og beregningsmetoder til nøjagtigt at karakterisere de tredimensionelle strukturer af proteiner. Disse strukturer - produkterne af overordentlig komplicerede serier af snoninger og folder, når proteinerne fremstilles i cellen - har dybt indflydelse på molekylernes effektivitet, styrke og bivirkninger.

Startups som Momenta Pharmaceuticals i USA og UK-baserede Procognia har udviklet teknologier til at undersøge en anden kilde til proteiners ustadighed: sukkermolekylerne, der ofte er knyttet til dem under deres fremstilling. Enzymerne i pattedyrs- og menneskeceller, der tilføjer disse sukkerarter til proteiner, følger regler, der ser ud til at variere med cellernes vækstbetingelser, så det har vist sig at være særligt udfordrende at finde ud af antallet og typer af sukker, der er knyttet til et bestemt protein. Momenta har kombineret proprietære enzymer, traditionelle analytiske teknikker og unikke beregningsalgoritmer for præcist at kortlægge sådanne sukkerarter. Procognia bruger sukkerdetekterende arrays, analogt med genchips, der analyserer gensekvenser eller aktivitet, til at gøre det samme. Fra et teknisk synspunkt tror jeg på, at det er muligt helt at karakterisere et protein, siger Alan Crane, Momentas CEO. Hvis du kan vise, at det hele er det samme, hvad er argumenterne for ikke at tillade en generisk?

Biogenerisk bureaukrati

Bortset fra tekniske argumenter hævder mange, at FDA ikke engang har autoritet til at godkende de fleste biogenerika. Da amerikanske love om generiske lægemidler blev vedtaget i 1980'erne, var de helt nye, komplekse bioteknologiske lægemidler ikke under diskussion. På det tidspunkt, hvor de diskuterede, faldt det ikke ind for nogen, at teknologien ville udvikle sig til det punkt, hvor det ville være muligt at skabe generiske biologiske lægemidler, siger Janice Reichert, en seniorforsker ved Tufts Center for Study of Drug Development. Som følge heraf gælder den eksisterende generiske lovgivning kun for småmolekylære lægemidler, ikke biologiske lægemidler.

Under et fremstød i 2003 for at forbedre patienternes adgang til lægemidler annoncerede FDA planer om at udstede retningslinjer, der ville begynde at definere en godkendelsesproces for generiske proteinlægemidler, men de er indtil videre blevet forsinket to gange - måske på grund af agenturets usikkerhed om dets juridiske stilling . Selv disse retningslinjer, har regulatorer indikeret, ville kun gælde for nogle få biologiske lægemidler: relativt simple, veldefinerede proteiner såsom humant væksthormon og insulin. (Faktisk har Sandoz, den generiske afdeling af det schweiziske lægemiddelfirma Novartis, allerede indsendt en ansøgning om en generisk version af humant væksthormon i den tro, at FDA har autoriteten til at godkende det.) Den nemmeste løsning ville være en udvidelse af eksisterende generiske love til at dække alle proteinbaserede lægemidler, og senatorerne Orrin Hatch og Patrick Leahy synes at være klar til at tage den handling. Parret sponsorerede høringer om biogenerika i Senatets retsudvalg i juni, og Leahys medarbejdere siger, at han håber at indføre lovgivning i 2005, der vil anvende rammerne for småmolekylære generiske lægemidler til biologiske lægemidler.

Biotekvirksomheder vil uundgåeligt bekæmpe en sådan lovgivning, ligesom traditionelle lægemiddelproducenter modsatte sig fremkomsten af ​​småmolekylære generika. Mange af de nuværende argumenter er parallelle med dem, der blev fremsat for to årtier siden. Virksomheder hævder for eksempel, at copycat-proteiner vil skære i indtægter så alvorligt, at den dyre forskning, der er nødvendig for at udvikle nye livreddende lægemidler, vil bremse eller endda stoppe. Innovationstempoet inden for lægemidler med små molekyler led dog ikke af en sådan deceleration. Faktisk har generiske lægemidler tvunget medicinalvirksomheder til at udvikle forbedringer, såsom tidsudgivelse eller længerevirkende formuleringer, i et forsøg på at bevare markedsandele.

I mellemtiden har FDA påbegyndt en række offentlige workshops designet til at vurdere den tilgængelige teknologi og få feedback fra interessenter. Den første session, der blev afholdt i september og designet til at hjælpe regulatorer med at vurdere videnskabelige argumenter, blev en meget polariseret frem og tilbage mellem biotekpionerer og biogenerikaproducenter. Agenturet har hidtil forholdt sig tavs om, hvilken form eventuelle regler kan have, og har planlagt en anden workshop i begyndelsen af ​​2005.

Men selv når biogenerika dukker op i USA, vil patienter og forsikringsselskaber muligvis ikke se de samme omkostningsbesparelser, som de har med traditionelle generika. Priserne går måske ikke så meget ned, siger Momenta’s Crane, fordi forhindringerne er højere i første omgang. De lavere priser på generiske lægemidler - typisk 50 til 66 procent af de originale lægemidler - stammer fra deres forkortede godkendelsesproces og fra det faktum, at mange stater kræver generisk substitution på apoteker, så producenter kan undvære dyr markedsføring. Biogenerics vil næsten helt sikkert stå over for strengere krav om forhåndsgodkendelsestest end generiske småmolekyler, i det mindste indtil FDA opnår tillid til, at copycat-proteiner kan analyseres godt nok til at bevise, at de er identiske med originalerne. Og de fleste biologiske lægemidler administreres på hospitaler i stedet for udleveres på apoteker; da generiske virksomheder kan stå over for en kamp op ad bakke for at overbevise læger om sikkerheden og effektiviteten af ​​deres lægemidler, betyder det flere udgifter til markedsføring.

Alligevel, siger Carole Ben-Maimon, formand for biogenerika-udvikleren Duramed Research, viser en bagsideberegning, at på lang sigt kan biogenerika - især selvadministrerede lægemidler såsom insulin og humant væksthormon - nå halvdelen - off mærke. John Langstaff, administrerende direktør for det canadiske biogenerikafirma Cangene, mener ligeledes, at et prisfald på 40 procent er muligt for nogle lægemidler. Andre ser fald på 10 procent til 20 procent som mere realistiske. Selvom det ikke er ideelt, ville selv en rabat på 10 procent være væsentlig for medicin, der koster tusindvis af dollars hvert år.

Biogenerics er næsten sikre på at få deres debut i USA inden for de næste fem år: omkostningerne vil tvinge det, teknologien vil muliggøre det, og politik vil forsinke det. I den mest optimistiske vision om den biogeneriske fremtid vil diabetikere være i stand til at kontrollere deres tilstand for prisen på en daglig latte, og kræftramte vil være i stand til at bekæmpe deres sygdom uden at slå deres familier konkurs. Lavere omkostninger kan også gøre forsikringsselskaber, herunder føderale og statslige agenturer, mere villige til at dække biologiske lægemidler, hvilket yderligere udvider deres tilgængelighed. Efterhånden som antallet af uvurderlige proteinlægemidler svulmer, vil biogenerika ikke kun blive nyttige, men essentielle - og drive en ny slags bioteknologisk revolution.

skjule