Genforandrende behandlinger er medicinens hidtil bedste skud mod Huntingtons sygdom

Billeder fra sager udlånt af A. Prof Frank Gaillard, Dr. Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopaedia.org

I 15 år så Michelle Dardengo hjælpeløst til, hvordan hendes far mistede hukommelsen og blev mere og mere deprimeret. Da hans krop også svigtede, kunne han ikke længere tage vare på sig selv. Han døde i 2003 i en alder af 68. Huntingtons sygdom havde frarøvet ham et længere liv.

Men for Dardengo, der bor i Vancouver, Canada, var smerten ikke kun i at miste ham. Hun vidste, at der var en 50-50 chance for, at hun havde arvet den genetiske mutation, der var ansvarlig for hans død.

Hun begyndte at lægge mærke til advarselsskiltene i sig selv i 2015, da hun var 52. På sit arbejde, som involverede fejlfinding af software, havde hun problemer med at følge med. Da hun gik tur med sine hunde hver dag, så hun sin balance begynde at vakle. Da hun gik til lægen om symptomerne, kendte hun allerede den dystre diagnose.

Da hun står over for det, har Dardengo dog et stykke håb. Hun har deltaget i en undersøgelse, der tester et eksperimentelt lægemiddel, der skal afværge sygdommens hærgen.

Huntingtons er en genetisk lidelse, der får nerveceller i hjernen til gradvist at nedbrydes, hvilket fører til irreversibel hjerneskade. Der er ingen kur - kun medicin til at hjælpe med at håndtere bivirkninger, såsom depression og ufrivillige bevægelser. Til sidst mister folk deres evne til at tænke, gå og tale.

Lægemidlet Dardengo forsøger, fremstillet af Ionis Pharmaceuticals, er en af ​​en håndfuld nye terapier under udvikling, der har til formål at ændre den genetiske rod til sygdommen og dermed bremse eller vende skaden. Forskere har kendt årsagen til Huntingtons i 25 år - en fejl i et bestemt gen. Men fordi lægemidler tager så lang tid at udvikle sig, begynder genetiske behandlinger først nu at sive ud af laboratoriet for at behandle de første patienter.

En lang vej

Michelle Dardengo i 2016. Udlånt af Michelle Dardengo

Forskere opdagede Huntingtons genet, HTT , i 1993 ved at studere familier ramt af sygdommen. Alle mennesker bærer dette gen, men mennesker med Huntingtons har en muteret version, der indeholder gentagne segmenter - ekstra bogstaver af DNA, der ikke burde være der, som en genetisk stamme.

Til sidst indså forskerne, at disse gentagelser får genet til at lave unormale versioner af et protein kaldet huntingtin. I sin normale form er dette protein nødvendigt for hjernens udvikling, men afvigende proteiner klumper sig sammen i hjernens nerveceller som kugler af spaghetti og forårsager skade over tid.

Det viste sig vanskeligt at behandle sygdommen med konventionelle småmolekylære lægemidler, som nemt kan laves om til tabletter eller kapsler. Nu arbejder forskere på behandlinger, der i stedet for at målrette huntingtin-proteinet forsøger at forhindre det i at blive produceret i første omgang. Disse nye terapier er beregnet til at stoppe sygdommen i dens spor, i stedet for blot at behandle symptomer, som traditionelle lægemidler gør.

Ionis' eksperimentelle lægemiddel anvender en teknik kendt som gen-silencing eller antisense, som involverer brug af strenge af kemisk modificeret DNA til i det væsentlige at opgumme den genetiske kopieringsmekanisme, før det kan producere skadelige huntingtin-proteiner fra HTT gen.

I et lille klinisk forsøg, hvis første resultater blev rapporteret i december, reducerede stoffet niveauet af huntingtin hos 46 personer med tidlig Huntingtons sygdom - hvilket gør det til det første nogensinde til at gøre det. De svar, vi ser, er så gode, som vi overhovedet kunne håbe på, siger Blair Leavitt fra University of British Columbia, der stod i spidsen for retssagen i Canada. Den schweiziske lægemiddelgigant Roche har indgået et samarbejde med Ionis for at fortsætte udviklingen af ​​lægemidlet.

Relateret historie

Relateret historie Redigeringsværktøjet er normalt rettet mod DNA, men videnskabsmænd sigter det mod et andet molekyle.

Dardengo var den første patient i det forsøg, der modtog injektionerne, som tager omkring 40 minutter og involverer at stikke en stor nål ind i rygsøjlen, så cerebrospinalvæsken kan transportere stoffet til hjernen. Hun ved stadig ikke, om hun fik stoffet eller placebo, og faktisk er hendes symptomer ikke blevet bedre endnu. Men, siger hun, chancen for at blive placebo betød ikke noget for mig. Nogle gange føler jeg, at jeg har vundet i lotteriet.

Den næste fase af forsøget vil vare længere og indskrive flere hundrede patienter i hele Nordamerika. Dardengo vil være en af ​​dem.

Frank Bennett, forskningschef hos Ionis, siger, at hvis stoffet virker, vil målet være at behandle patienter så tidligt som muligt, måske endda før de begynder at vise nogen symptomer. Vores håb er, at vi kan stabilisere folk, og der er en mulighed for, at nogle af deres symptomer faktisk kan vendes, og de kan blive bedre, siger han.

For familier som Dardengo's kan det være livsændrende. I USA har omkring 30.000 mennesker Huntingtons sygdom, og mere end 200.000 mennesker har arvet den genetiske mutation fra en forælder. En person behøver kun én kopi af det defekte gen for at udvikle lidelsen. Det betyder, at et barn af en forælder med Huntingtons har 50 procents chance for at få det.

Ligesom mange forældre med Huntingtons har Dardengo altid frygtet, at hendes børn (hun har to, begge i 20'erne) og hendes fremtidige børnebørn vil ende med sygdommen. Ud over sin far havde hendes bedstefar Huntingtons, og det samme havde fire af hans søskende. Nu bekymrer hun sig dog ikke så meget om fremtiden. Hun er optimistisk om, at Ionis-stoffet vil virke.

Den største forskel, som en succes i forsøget ville gøre, er en følelse af håb for familier, siger Leavitt. Der har aldrig været noget, der har haft nogen effekt på denne sygdom.

Andre tilgange

Flere andre gen-baserede angreb på Huntingtons er i værkerne. Wave Life Sciences tester to gendæmpende terapier i kliniske forsøg. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics og UniQure udvikler genterapier, der bruger en konstrueret virus til at transportere genetisk materiale til hjerneceller for at stoppe produktionen af ​​det unormale huntingtin.

Hjernekirurgi ville være påkrævet for at levere disse terapier, men forskere mener, at det ville være en engangsprocedure, som det er tilfældet for andre genterapier. Steven Zelenkofske, Chief Medical Officer hos UniQure, siger, at virksomheden planlægger at påbegynde et klinisk forsøg inden udgangen af ​​dette år eller begyndelsen af ​​2019.

Nogle forskere undersøger endnu nyere teknikker, som at indsætte genredigeringsværktøjet CRISPR i menneskeceller, som så kan bruge det som et våben mod det muterede gen.

Selvom disse tilgange virker, kan det tage et år eller mere, før patienterne begynder at se virkningerne. Og da Huntingtons bliver værre over tid, vil det tage endnu længere tid at vide, om disse virkninger er varige.

Alligevel er familier og forskere begejstrede for den nye bølge af behandlinger, siger George Yohrling, seniordirektør for videnskabelige anliggender ved Huntington's Disease Society of America. Organisationens callcenter og internet side for at forbinde Huntingtons patienter til kliniske forsøg oplevede en firedobling i opkald og trafik i december, efter Ionis annoncerede sine første resultater. Der er en spænding i samfundet, som jeg aldrig har oplevet før, siger Yohrling.

Den spænding kan stadig løbe ind i nogle barske realiteter. Hjernesygdomme er notorisk svære at behandle. I løbet af de sidste to årtier har stofproducenter gjort det lancerede 99 kliniske forsøg undersøger 41 forskellige forbindelser til Huntingtons, men kun to lægemidler er blevet godkendt - og de er kun til at håndtere symptomer.

Dardengo ved, at hun måske ikke har gavn af stoffet, men det har ikke dæmpet hendes optimisme. Selvom dette ikke hjælper mig, er det en chance for at hjælpe andre mennesker med denne sygdom, siger hun.

skjule