Genomets mørke stof

Det, vi ved om de grundlæggende arvelove, begyndte at tage form i en klosterhave i Mähren i midten af ​​det 19. århundrede, da Gregor Mendel tålmodigt krydsede ærteplanter i løbet af flere år, adskilte afkommet efter deres særskilte egenskaber og fandt ud af det matematiske grundlag for moderne genetik. Siden genopdagelsen af ​​Mendels arbejde for et århundrede siden, har ordforrådet for Mendels arv – dominerende gener, recessive gener og i sidste ende vores egen tids forestilling om sygdomsgener – farvet enhver biologisk samtale om genetik. Budskabet koger ned til en enkelt præmis: din unikke blanding af fysiologiske træk og sygdomsrisici (samlet kendt som din fænotype) kan læses i den præcise rækkefølge af kemiske baser eller bogstaver i dit DNA (din genotype).

Der mangler noget: Genetiker Joseph Nadeau har fundet eksempler på, hvad han kalder funky genetiske effekter, der kunne hjælpe med at forklare mysteriet med manglende arvelighed.

Men hvad nu hvis - undtagen i tilfælde af nogle sjældne enkelt-gen lidelser som Tay-Sachs sygdom - forudsætningen ignorerer en betydelig del af arven? Hvad hvis DNA-sekvensen af ​​et individ kun forklarer en del af historien om hans eller hendes arvelige sygdomme og egenskaber, og vi har brug for at kende forældrenes og måske endda bedsteforældrenes DNA-sekvenser for at forstå, hvad der virkelig foregår? Før Human Genome Project og æraen med udbredt DNA-sekventering, ville disse spørgsmål have virket latterlige for forskere, der var overbevist om, at de vidste bedre. Men moderne genomik er løbet ind i en Mendelsk mur.

Denne historie var en del af vores januar 2011-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Storstilede genomiske undersøgelser i løbet af de sidste fem år eller deromkring har hovedsageligt ikke vist almindelige gener, der spiller en stor rolle i komplekse menneskelige sygdomme. Mere end tre dusin specifikke genetiske varianter er blevet forbundet med type 2-diabetes, for eksempel, men tilsammen har de vist sig at forklare omkring 10 procent af sygdommens arvelighed – andelen af ​​variation i et givet træk, der snarere kan forklares med genetik end af miljøpåvirkninger. Resultaterne har været de samme for hjertesygdomme, skizofreni, forhøjet blodtryk og andre almindelige sygdomme: mysteriet er blevet kendt som problemet med manglende arvelighed. Francis Collins, direktør for National Institutes of Health, har nogle gange henvist modvilligt til det mørke stof i genomet - en analogi til de enorme mængder af usynlig masse i universet, som astrofysikere har udledt, men har kæmpet i årtier for at finde.

Joseph H. Nadeau har været på en søgen efter at afdække mekanismer, der kan forklare de manglende komponenter af arvelighed. Og han finder tidligere uanede arveformer næsten overalt, hvor han kigger.

Nadeau, som indtil for nylig var formand for genetik ved Case Western Reserve University i Cleveland og nu er direktør for forskning og akademiske anliggender ved Institute for Systems Biology i Seattle, har lavet undersøgelser, der viser, at visse egenskaber hos mus er påvirket af specifikke varianter. DNA, der optrådte på deres forældres eller bedsteforældres kromosomer, men som ikke optræder af sig selv. Transgenerationel genetik, som han kalder disse usædvanlige arvemønstre, passer til dels under paraplyen af ​​traditionel epigenetik - ideen om, at kemiske ændringer forårsaget af miljøeksponeringer og oplevelser kan modificere DNA på måder, der enten dæmper et normalt vokalt gen eller genopretter stemmen fra en gen, der var blevet forstummet. Forskere er begyndt at finde ud af, at disse ændringer er arvelige, selvom de kun ændrer mønsteret af genekspression, ikke den faktiske genetiske kode. Alligevel er det både mere foruroligende og mere dybtgående at antyde, som han gør, at gener, som en forfader bar, men ikke har givet videre, kan påvirke egenskaber og sygdomme i efterfølgende generationer.

Overvej resultaterne af et eksperiment, som Nadeau og hans kollega Vicki R. Nelson offentliggjorde i august sidste år. De skabte en indavlet stamme af mus og sammenlignede derefter to sæt hunner, der var genetisk identiske bortset fra en lille forskel: Et sæt havde en far, hvis Y-kromosom kom fra en anden musestamme og indeholdt et andet sæt genetiske varianter. Det burde slet ikke have påvirket dattermusene, for hunner arver ikke Y-kromosomet. Men tilstedeværelsen af ​​det uarvede DNA i den forrige generation havde en dybtgående effekt på mange af de mere end 100 træk, der blev testet i de to sæt kvindelige afkom, hvis eget DNA var nøjagtigt det samme. Disse resultater, konkluderede Nelson og Nadeau, tyder på, at transgenerationelle genetiske effekter konkurrerer med konventionel genetik i frekvens og styrke.

I en separat, men tilsvarende foruroligende række af eksperimenter, opdager Nadeau og hans samarbejdspartnere, at virkningen af ​​et givet gen afhænger af alle de andre gener, der omgiver det. Nadeau er næppe den eneste videnskabsmand, der identificerer disse komplekse gen-gen-interaktioner, men han og hans kolleger har skabt et unikt sæt gensplejsede mus, der giver dem og andre videnskabsmænd hidtil uset præcise værktøjer til at dissekere disse situationelle genetik for at vise, hvordan varianterne i et gens molekylære naboskab påvirker den måde, det opfører sig på.

Fund som disse kunne samlet set kaste lys over problemet med manglende arvelighed, men på bekostning af at ophæve dominansen af ​​traditionelle Mendelske ideer om, hvordan arv fungerer. Da han sad på ydersiden af ​​Institute for Systems Biology en for nylig eftermiddag og gumlede på en sandwich, da vandflyene steg ned mod Seattles skyline, huskede Nadeau, at han holdt et foredrag om alt dette på en konference for flere år siden og opdagede bagefter, at en fremtrædende Ivy League tilstedeværende genetiker, som han nægtede at navngive, kunne simpelthen ikke få de kætterske ideer ud af hovedet. Han kom op til mig efter snakken, huskede Nadeau og sagde: 'Dette kan ikke være sandt hos mennesker.' Jeg løb ind i ham ved morgenmaden næste dag, og han sagde: 'Dette kan ikke være sandt hos mennesker.' Og da mødet så var slut, løb jeg ind i ham i lufthavnen, og han kom hen til mig og sagde: 'Dette kan ikke være sandt hos mennesker.' Eller som en anden førende genomforsker engang fortalte Nadeau ved et møde i Europa , Hvis der sker transgenerationelle effekter hos mennesker, er vi forkludrede.

Det vil sige, at opdagelse af, at hans resultater gælder for mennesker, vil afkoble en persons DNA-sekvens fra hendes eller hans egenskaber, hvilket sætter spørgsmålstegn ved meget af det arbejde, videnskabsmænd har udført for at finde de genetiske kilder til komplekse sygdomme og udvikle lægemidler, der er rettet mod dem. På et tidspunkt, hvor virksomheder analyserer kundernes DNA mod et gebyr, ville disse ideer gøre resultaterne meget sværere at fortolke medicinsk og meget mere komplicerede at vurdere, når de forsøger at stille en diagnose eller beregne sygdomsrisiko.

Eric J. Topol, der leder genomisk forskning ved Scripps Research Institute i La Jolla, Californien, er enig i, at genomforskningen pludselig er blevet meget mere kompliceret. Der foregår en masse ikke-mendelske ting, siger han, og der er meget, som vi bliver nødt til at ordne, som ikke har noget med DNA-sekvensen at gøre.

ØDELEGGENDE GENETIK
I 2009 offentliggjorde en gruppe forskere baseret i Holland en forbløffende undersøgelse om genetik af menneskelig højde - forbløffende, fordi det ikke lykkedes at finde meget af en genetisk komponent i en af ​​de mest åbenlyse af nedarvede menneskelige egenskaber. Gruppen analyserede 54 nyligt identificerede genetiske lokaliteter, som statistisk analyse foreslog var de vigtigste bidragydere til højden og opdagede, at de alle sammen kun tegnede sig for 4 til 6 procent af højdevariationen hos tusindvis af forsøgspersoner.

Den manglende arvelighed i højdestudiet kendetegner mange nyere forskningsrapporter, hvor genetiske screeninger i stor skala, kendt som genomomfattende associationsstudier, har identificeret et væld af gener (eller i det mindste genetiske kvarterer), der statistisk er forbundet med et biologisk træk som f.eks. højde eller en sygdom som fedme, men tegner sig alligevel for mystificerende lidt af dens tilbøjelighed til at køre i familier. Det interessante ved Nadeaus resultater er, at selv om de mindsker betydningen af ​​enkeltgener og individers DNA-sekvenser, bevarer forskningen – og på nogle måder øger – betydningen af ​​familiehistorien, da selv de genetiske varianter, som forældre og bedsteforældre har. 't passere ned gennem DNA synes at påvirke egenskaberne hos deres børn eller børnebørn.

Nadeau, som er sølvhåret og munter, har undersøgt, hvad han nogle gange kalder funky genetiske resultater, lige siden sofistikerede sekventeringsteknologier blev tilgængelige for omkring 10 år siden. Nogle af disse resultater er blevet antydet af traditionel epigenetik, som er begyndt at spore ændringer, der overføres fra en generation til den næste i dyr, selvom den grundlæggende DNA-sekvens forbliver den samme. (For eksempel har forskere fundet ud af, at rotter, hvis kognitive ydeevne blev forbedret gennem miljøfaktorer, kan overføre disse forbedringer til afkom.) Men hvor dette felt typisk har fokuseret på kemiske modifikationer af DNA, udvider Nadeaus arbejde begrebet epigenetik til at omfatte genetiske effekter som kan overføres af forskellige molekylære spillere: ribonukleinsyrer (eller RNA'er), som udøver kraftige regulatoriske effekter på DNA.

Nøglebeviser for Nadeaus generelle syn på ukonventionelle arvemåder voksede ud af et afhandlingsprojekt, som en af ​​hans studerende påbegyndte omkring 2001. I den lange tradition for vildledende doktorråd, fortalte alle Man-Yee Lam, at hendes projekt var kedeligt, afledt og afledt. næppe værd at gøre; i fem eller seks år, intet i hendes resultater tydede på noget andet. Projektets fokus var testikel-kimcelletumorer. Det blev ikke klart før meget senere, at eksperimentet repræsenterede den første strenge demonstration af en transgenerationel effekt, der viste, at genetiske variationer i en forælder - selvom de ikke blev videregivet til afkom - kunne dramatisk ændre sygdomsrisici hos disse afkom.

Lam satte sig for at se, om hun kunne identificere interaktioner mellem flere modificerende gener - interaktioner, der ville øge modtageligheden for testikelkræft hos mus. Hun fandt masser af disse interaktioner (nogle ret stærke), afsluttede sit speciale og dimitterede. Så, da gruppen begyndte at skrive resultaterne op til offentliggørelse, bemærkede de noget meget ejendommeligt: ​​virkningerne var også forekommet hos nogle af kontroldyrene, der var opdrættet fra den samme oprindelige population. Med andre ord, hanner, der var blevet avlet for ikke at arve sygdomsmutationerne, havde stadig en statistisk signifikant stigning i deres risiko for testikelkræft, simpelthen fordi forældrene besad en bestemt genetisk variant. Resultaterne antydede, at der kunne være pletter af DNA i forældre, der påvirkede børns egenskaber, selvom børnene ikke arvede denne smule forældre-DNA.

Allerede før offentliggørelsen i 2007 begyndte Nadeau at beskrive resultaterne - til decideret blandede anmeldelser. Han siger: Hvis de var genetikere, var der alle mulige tekniske [indvendinger] eller 'Det er ikke rimeligt at tale om dette offentligt. Dette er også bare for kompliceret - det er det også alt !’ En sagde endda: ’Forsøger du at ødelægge genetikken?’

HELT VAND
Nadeau forsøger selvfølgelig ikke at ødelægge genetikken, men det andet hovedfokus i hans forskning, der involverer gen-gen-interaktioner i gensplejsede mus, udfordrer også moderne Mendelians antagelser. Mens konventionelle genomiske undersøgelser antager, at en række individuelle gener bidrager uafhængigt til komplekse sygdomme, har Nadeaus gruppe undersøgt, hvordan gener kan arbejde sammen for at producere sygdom eller overraskende undertrykke den. Visse genetiske varianter neutraliserer andre sygdomsgener, så en persons modtagelighed for sygdom kan afhænge mere af den kombinerede effekt af alle generne i baggrunden end af sygdomsgenerne i forgrunden.

Hvis dette fænomen er udbredt, har det betydelige konsekvenser for medicin. Mens enorme ressourcer rutinemæssigt afsættes til søgningen efter sygdomsgener, tyder forskningen i gen-gen-interaktioner - mest i mus, men i stigende grad hos mennesker - at det kan være mindst lige så produktivt at identificere beskyttende og neutraliserende genetiske varianter, der modvirker virkningerne af patologiske varianter. At forstå biologien af ​​disse beskyttende varianter kan tilbyde nye veje til sygdomsforebyggelse og behandling. De mekanismer, hvorigennem de udøver deres virkninger, kunne endda danne grundlag for nye lægemidler.

For at udføre sine eksperimenter konstruerede Nadeau og hans samarbejdspartner, genomisk pioner Eric Lander, 22 understammer af en almindeligt studeret musestamme kaldet Black 6 ved systematisk at erstatte et andet kromosom i hver mus med det tilsvarende kromosom fra en anden stamme, kendt som A/J. Ideen med al denne blanding og matchning var at skabe et stærkt kontrolleret system til at studere gen-gen-interaktioner, dels for at bestemme, hvor meget et givet gen bidrager til arveligheden af ​​en sygdom eller egenskab. Ved at droppe et fremmedkromosom, mens alt andet blev holdt konstant, kunne forskerne beregne indflydelsen af ​​hvert enkelt nyindført gen. Da Nadeau og hans kolleger indsatte det ene kromosom efter det andet mod den ellers stabile baggrund og derefter målte de genetiske virkninger, opdagede de, at det omfang, i hvilket et hvilket som helst gen påvirkede arveligheden af ​​en given egenskab, var dramatisk større end hvad mere konventionelle genomiske undersøgelser ville have forudsagt. . Implikationen er, at styrken - og, ville Nadeau opdage, virkningen - af sygdomsgener skal ændres med den kontekst, der skabes af andre gener på andre kromosomer.

For at illustrere, hvor kompliceret denne idé er, hopper Nadeau ud af stolen og skynder sig over til tavlen på sit kontor, hvor han hurtigt skitserer, hvordan disse helt skøre kontekstafhængige effekter kan virke selv inden for et enkelt kromosom. Forsøgene fokuserer på en genetisk variant, de har identificeret på kromosom 6 i A/J-musene, som fuldstændig beskytter dyret mod fedme. Når de taber kromosomet i Black 6 mus, er de også beskyttet mod fedme. Men det er ikke så enkelt. Når forskere syr lidt af DNA'et fra A/J-stammen ind i en stor del af kromosom 6 i Black 6-musene, er de resulterende mus overvægtige. Når de klipper noget af Black 6 DNA'et væk og erstatter det med mere A/J DNA, bliver resistensgenet aktivt, og musene er magre. Men når de tilføjer endnu mere A/J DNA til dette hybridkromosom, slukker resistensgenet igen. Denne on-off genetik fortsætter, selv når forskerne tilføjer eller trækker ekstremt små portioner af kromosom 6 fra. Faktisk, uanset hvor lille DNA-plasteret, bibringer og sletter det skiftevis resistens mod fedme. Årsagen kendes ikke, men det større budskab er, at effekten af ​​enhver variant ser ud til at afhænge af dens genetiske omgivelser. Den effekt ser vi hele tiden, siger Nadeau. Hele tiden! Overalt, i hver egenskab, vi ser på.

Nadeaus gruppe er også begyndt at bruge disse gensplejsede mus til at udforske transgenerationelle effekter relateret til fedme. I forskning offentliggjort for flere måneder siden viste David Buchner, en forsker ved Case Western Reserve, at en af ​​stammerne, som besidder en genetisk variant, der giver resistens over for fedme, kan overføre denne resistens til afkom, der ikke arver varianten. Tilstedeværelsen af ​​resistensgenet i den faderlige linje af herkomst – enten i faderen eller i bedstefaren – var tilstrækkelig til at hæmme diætinduceret fedme og reducere appetitten hos mus, der ellers var genetisk disponerede for at blive fede.

SUNDE GENER
Kunne mennesker også opleve ikke-mendelianske former for arv, især det komplekse gen-gen-samspil, som Nadeau bliver ved med at finde hos mus?

For flere år siden iværksatte Eric Topol et systematisk forsøg på at studere genetikken hos ældre mennesker, der var ved særligt godt helbred. Forskerne søgte forsøgspersoner, der opfyldte en række strenge kriterier: de skulle være 80 år eller ældre, fri for kroniske sygdomme og ikke tage langtidsmedicin.

Topol mistænkte oprindeligt en mendelsk forklaring på deres medicinske held: han regnede med, at de havde formået at undgå at arve variantgener eller alleler, der vides at være forbundet med sygdom. Nadeau mente noget andet. Han forudsagde faktisk, at folk i undersøgelsen ville besidde sygdomsrelaterede mutante gener som alle andre; Det, der bidrog til deres usædvanlige helbred, formoder han, var de komplekse gen-gen-interaktioner, han havde set hos mus, hvor visse genetiske varianter i baggrunden kunne neutralisere virkningerne af patologiske mutationer. Den oprindelige forudsætning – og Eric og jeg havde et lille væddemål på dette – er, at når de sekventerede dem, ville de være fri for sygdomsfremkaldende gener, husker Nadeau. Mit argument var, at de har den samme mængde sygdomsfremkaldende mutationer som alle andre, men de har også varianter, der undertrykker disse sygdomme.

Undersøgelsen er stadig i gang, og det viser sig, som Nadeau forudsagde, at hundredvis af testpersonerne besidder lige så mange sygdomsfremkaldende gener som medlemmer af kontrolgruppen, der i dette tilfælde består af mennesker, der døde mere end et årti siden. Ifølge konventionel Mendelsk genetik burde mennesker, der rummer disse risikoalleler, være mere modtagelige for sygdomme. Og faktisk ville konventionel genetisk testning pege på en øget risiko for sygdomme, de aldrig udviklede. Men Topols resultater indikerer, at du ikke kan måle virkningen af ​​en given sygdomsvariant, medmindre du ved, hvilke andre varianter der er i baggrunden, potentielt inkluderende nogle, der enten modificerer sygdomsgener eller beskytter mod dem. Så Nadeau og Topol har slået til lyd for en systematisk søgning efter modificerende gener og beskyttende alleler, der neutraliserer de skadelige virkninger af de sygdomsassocierede varianter, som alle andre har ledt efter.

Det lyder måske som et dramatisk brud, men Nadeau siger, at disse undtagelser fra Mendelske mønstre ikke burde komme som nogen overraskelse. Mendel valgte de egenskaber, hvor han ville få simpel genetik, forklarer han. Det, Mendel sagde, er sandt. Men det er ikke hele sandheden.

Stephen S. Hall er en New York-baseret forfatter, hvis seneste bøger omfatter Visdom: Fra filosofi til neurovidenskab og Størrelse betyder noget , som forklarer højdens genetik og biologi.

skjule