Genredigeringsundersøgelse i menneskelige embryoer peger mod kliniske forsøg

Et hold af amerikansk-baserede forskere, der genetisk redigerede snesevis af menneskelige embryoner for at fjerne et sygdomsgen, siger, at de har lagt grundlaget for at forsøge at skabe de første genmodificerede mennesker.

Shoukhrat Mitalipov og kolleger ved Oregon Health and Science University brugte med succes genredigeringsværktøjet CRISPR-Cas9 til at rette en sygdomsfremkaldende DNA-fejl i snesevis af tidlige menneskelige embryoner.

Embryonredigeringsprojektet, det største af sin slags nogensinde, blev først beskrevet i sidste uge af MIT Technology Review .

Ifølge en detaljeret rapport offentliggjort i dag i Natur , viste forskerne, at det var muligt at korrigere en mutation i et gen kaldet MYBPC3, der forårsager en dødelig familiær hjertesygdom kendt som hypertrofisk kardiomyopati.

Forskerne sagde, at proceduren var overraskende effektiv, og at kliniske forsøg i sidste ende kunne overvejes. 'Med denne særlige mutation har vi allerede gjort det grundlæggende, så vi er sandsynligvis meget tættere på kliniske applikationer,' sagde Mitalipov under et telefonmøde med journalister. 'Kliniske forsøg ville betyde faktisk at implantere nogle af disse embryoner med det mål at etablere graviditet og overvåge fødsler af børn og forhåbentlig følge op med børn.'

Det dramatiske fremskridt vil uddybe debatten om, hvorvidt man skal bruge redigeringsteknologi til at gribe ind i den menneskelige genpulje. Kritikere har udtrykt bekymring for, at ændring af embryoner skaber ukendte risici for børn og ville være en glidebane mod genetisk forbedrede designerbabyer.

Den medicinske begrundelse for at lave kimlinjemodifikation - det vil sige at ændre et embryo - er at reparere en genetisk defekt allerede før fødslen, hvilket sikrer, at en egenskab ikke videregives til fremtidige generationer. 'Dette ville fuldstændigt udrydde genmutationen og denne sygdom fra en families afstamning,' siger Mitalipov.

Tidligere er tre rapporter om genomredigeringseksperimenter i menneskelige embryoner dukket op fra Kina. Men Mitalipovs arbejde var meget mere omfattende og involverede skabelsen af ​​omkring 150 menneskelige embryoner, langt flere end nogen tidligere undersøgelse.

I hvert tilfælde blev æg opnået fra raske donorer befrugtet med sæd fra en enkelt mand, der bar kardiomyopati-mutationen.

Mitalipov siger, at han mener, at genredigering kan bruges som et forebyggende værktøj til at sænke en nyfødts livstidsrisiko for en lang række sygdomme, herunder kræft. For eksempel kunne CRISPR injiceres i embryoner for at fikse mutationer i BRCA-genet, som er forbundet med en høj risiko for bryst- og æggestokkræft.

Nogle mennesker, hvis familier er ramt af en arvelig sygdom, siger, at de ikke ville tøve med at anvende teknologien, hvis den var tilgængelig. Lisa Salberg, 49, som blev diagnosticeret med den samme genetiske hjertesygdom i en alder af 12, siger, at hvis hun skulle have børn nu, ville hun vælge genredigering om et minut.

Salberg, som er stifter af Foreningen for Hypertrofisk Kardiomyopati, fortæller, at hendes far havde sygdommen, og at hendes datter også har arvet den. Jeg fik at vide som 12-årig, at jeg kunne dø pludseligt, og at der ikke var noget nogen kunne gøre ved det, siger hun. Jeg har aldrig kendt sundt.

Skeptikere over for kimlinjeredigering hævder, at det er unødvendigt at modificere gener i embryoner. Det skyldes, at kvinder, der gennemgår in vitro-fertilisering, kan vælge præ-implantations genetisk diagnose, en test udført på IVF-embryoner for at afgøre, om de er påvirket af en genmutation.

I tilfælde af MYBPC3-genfejlen, kendt som en autosomal dominant lidelse, ville halvdelen af ​​et pars embryoner være bærere af sygdommen, men halvdelen ville ikke. Læger kan derfor kun teste og overføre upåvirkede embryoner.

Eksistensen af ​​testmuligheden betyder, at genredigering af embryoner har 'et meget snævert vindue af muligheder', siger Lluís Montoliu, en genomforsker ved National Center of Biotechnology i Madrid, Spanien. For kvinder i alderen 35 til 40 blev præimplantationsdiagnose brugt i omkring et ud af fire IVF-forsøg i USA sidste år, ifølge Society for Assisted Reproductive Technology.

Paula Amato, en af ​​undersøgelsens forfattere og professor i obstetrik og gynækologi ved Oregon Health and Science University, siger dog, at reparation af embryoner ville øge antallet af raske og potentielt resultere i hurtigere succes med at blive gravid.

I deres undersøgelse fandt forskerne ud af, at effektiviteten af ​​redigeringsprocessen var størst, når CRISPR blev injiceret i æg sammen med sæd. Da det var gjort, blev 42 ud af 58 redigerede embryoner fundet at være fri for den hypertrofiske kardiomyopati-mutation.

Med andre ord øgede CRISPR-redigering antallet af sunde embryoner fra de forventede 50 procent til omkring 72 procent. De resterende 16 embryoner led uønskede genetiske indsættelser eller deletioner, hvilket viser, at redigeringsteknikken kræver yderligere forbedring.

Reparation af gener tidligt i livet kan også generere store besparelser for samfundet og det medicinske system. Salberg kan nævne seks slægtninge, inklusive en 19-årig grandonkel og 36-årig søster, der døde tidligt af sygdommen. Hun har allerede fået indopereret fem hjertestartere, fået et slagtilfælde, mistet en del af sit syn og for seks måneder siden fået en hjertetransplantation. 'Du begynder at regne, og CRISPR ville være meget billigere,' siger hun. 'Hvis du fortalte mig, at vi kunne gå tilbage til 1967, og min mor kunne lave CRISPR-redigering for at fjerne [hypertrofisk kardiomyopati]-mutationen, så jeg ikke ville have den, ville jeg have et meget anderledes liv på så mange måder.'

Hypertrofisk kardiomyopati påvirker anslået én ud af 500 mennesker og kan føre til pludselig hjertesvigt hos mennesker, der ser udadtil sunde ud.

Men kimliniemodifikation vil utvivlsomt stå over for udfordringer, der bevæger sig ud over laboratoriet, især i USA. Selvom konceptet er blevet godkendt af videnskabelige organer under begrænsede omstændigheder, finansierer National Institutes of Health ikke forskning i menneskelige embryoner, og den amerikanske kongres har forbudt fødevare- og Drug Administration fra at godkende eventuelle kliniske forsøg.

»Der er en lang vej forude, især hvis man vil lave denne undersøgelse på en reguleret måde. Det er uklart på nuværende tidspunkt, hvornår vi vil være i stand til at komme videre, siger Mitalipov. 'Vi ville være støttende for at flytte denne teknologi til andre lande.'

Forskerne siger, at deres forskning rummede flere overraskelser. Den ene var, at redigeringsprocessen foregik på en usædvanlig måde. Embryoer injiceret med CRISPR så ud til at bruge det sunde modergen til at guide korrektionen af ​​mutationen, men ignorerede en DNA-skabelon leveret af videnskabsmænd.

Mitalipov hævder, at dette betyder, at proceduren faktisk ikke skal kaldes genredigering, men at det mere er en assisteret form for naturlig DNA-reparation. Argumentet betyder, at børn født af sådanne embryoner strengt taget ikke kan betragtes som genetisk modificerede.

skjule