Genterapi kurerer hæmofili

Tidligere på foråret sad Bill Maurits i et venteværelse i Philadelphia klar til at få en billion virus dryppet ind i sin krop gennem en I.V. Jeg tænkte: 'Ja, lad os gå. Jeg kan ikke vente, siger han.

Maurits har hæmofili B, hvilket betyder, at hans krop ikke producerer nok faktor IX, et protein, der størkner blod. Han har risiko for blødning, og hans led er beskadiget af alle blå mærker. Siden han var 10, har han været afhængig af injektioner af latterligt dyrt erstatningsprotein. På det seneste har hans venstre ankel dræbt ham.

I april sluttede Maurits, en ingeniørdesigner, sig til en undersøgelse, hvor han blev doseret med vira pakket med en korrekt version af genet, der koder for faktor IX. I dag til European Hematology Associations møde i København, Philadelphia-virksomheden, der kørte genterapiundersøgelsen, Spark Therapeutics , præsenterer resultater på fire patienter, inklusive ham.

I alle fire har faktor IX-aktivitet nået omkring 30 procent af gennemsnittet. Det er nok til at forhindre blødning, når du bliver ramt af en baseball eller vrider din ankel. Det har også været nok til at lade Maurits gå uden faktor IX-erstatninger siden april. Der er ingen anden forklaring end 'Det virkede', siger Maurits.

Selvfølgelig er genterapi blevet prøvet før. Hvad der er anderledes er, at Sparks terapi indtil videre ser ud til at fungere godt, hver gang den er forsøgt - en konsistens, der har undgået tidligere bestræbelser. Lige nu ser det her meget tæt på at være så godt, som det bliver, siger Edward Tuddenham, en hæmatolog ved University College London, som ledede en konkurrerende undersøgelse og rådfører sig med nogle af Sparks rivaler.

Resultaterne er tilfredsstillende nyheder for mennesker som Maurits såvel som for videnskabsmænd, der har kæmpet i tre årtier for at få den rigtige genterapi. To genterapier for ultra-sjælden arvelig sygdom er godkendt i Europa, inklusive en godkendt i sidste måned til behandling af alvorlig immundefekt.

Men hæmofili kunne være den store. Det rammer omkring én ud af 5.000 mænd (kvinder er sjældent ramt). Og der er allerede et lukrativt marked for 10 milliarder dollars om året i blodfaktorerstatninger. At helbrede hæmofili ville være et signal til markedet om, at genterapi har ramt bedste sendetid, siger Eric Faulkner, der studerer forstyrrende medicin hos Evidera, et konsulentfirma.

Kun en større undersøgelse vil med sikkerhed afsløre, om Sparks behandling viser sig. Dette er fire fag. Vi får brug for mere, siger Katherine High, hæmatologen, der er Sparks præsident og grundlægger. Hvis du så det i 40 fag, så måske … ja, det er meget spændende.

Spark har konkurrence. UniQure og Baxalta tester begge genterapier for hæmofili B. Og lægemiddelfirmaet BioMarin tester et genetisk fix for hæmofili A, den mere almindelige type; det har rapporteret resultater hos otte patienter, og Tuddenham kalder dem lige så imponerende som Sparks.

Nogle videnskabsmænd siger, at det er for tidligt at erklære succes, da patienternes faktorniveauer stadig er under normale. Jeg vil ikke sige, at de har fundet kuren, men det er første gang, det ser godt ud, siger Federico Mingozzi, en genterapiforsker ved Frankrigs INSERM-forskningsinstitut. Den sande innovation er, at de virkelig har haft et ensartet resultat. Det har jeg ikke set før.

Immunreaktion

Hvis genterapi lykkes, så hold godt fast. Engangskure mod ødelæggende sygdomme kan betyde iøjnefaldende priser på 1 million dollars pr. dosis, måske mere. Men det kan være det værd og lidt til, siger Mark Skinner, advokat og tidligere præsident for World Federation of Hemophilia. Han siger, at hans alvorlige tilfælde af hæmofili allerede koster 750.000 dollars om året i medicin til behandling.

Bill Maurits og hans familie besøgte Niagara Falls to måneder efter, at hans hæmofili blev behandlet med genterapi.

MIT Technology Review mødtes med High i sidste uge på Sparks laboratorier og kontorer i Philadelphia, hvor hun beskrev 30 års forskning, der førte til stoffet. Det begyndte i 1989, da High, dengang professor, hjalp med at isolere hundeversionen af ​​faktor IX. Inden for et årti, siger hun, har genterapi konsekvent helbredt hunde - mere end 100 indtil videre.

Men forsøg på at behandle mennesker løb ind i problemer. I 2006 viste High, at genterapi øgede faktor IX hos humane patienter. Men virkningen blev ophævet af en immunreaktion, som aldrig er set hos hunde. Patienternes korrigerede celler blev angrebet, og virkningerne, først lovende, forsvandt. Vi vidste ikke, hvad der skete, siger High.

I 2010 havde forskere ved University College London og St. Jude's Hospital i Memphis, ledet af Tuddenham, lært af Highs fiasko. De begyndte at bruge veltimede doser af immunundertrykkende medicin for at styre effekten. Men behandlingen var ikke stærk nok, selv ved høje doser. Fem patienter endte med omkring 5 procent af normal faktor IX-aktivitet - en forbedring, der stadig mangler en kur.

Spark blev dannet i 2013, da High sprang sin genterapi-forskningsgruppe ud af Children's Hospital of Philadelphia. På det tidspunkt begyndte lægemiddelgiganter igen at blive interesseret i genterapi, og i 2014, Pfizer, der fremstiller og sælger faktor IX-protein under handelsnavnet BeneFix, købte retten at kommercialisere Sparks behandling, hvis den bliver godkendt.

High siger, at Spark var nødt til at finde en måde at administrere vira i en dosis, der er for lav til at udløse immunsystemet, men alligevel stor nok til at få faktor IX-niveauer langt op.

Virksomheden startede med at redesigne en virus til at tage DNA direkte til leveren, hvor faktor IX laves. Et usædvanligt tilfælde i Italien gav endnu et løft. En rask ung mand dukkede op med en alvorlig blodprop i benet; han viste sig at have en variant af faktor IX, der var hyperaktiv, hvilket forårsagede 776 procent af normal koagulation. Dårligt for ham. Men strålende serendipity for Highs team, som greb det hyperaktive gen, kaldet Padua-varianten, som en måde at producere stærkere effekter på.

På Sparks laboratorium peger High ned ad en skinnende hvid gang foret med rene rum, hvor viruspartiklerne er lavet. Tæt på er de formet som fleksibelt hundelegetøj dækket med vaklende pigge. Spark kan indsætte gener i dem. Infunderet i en patient skynder de sig til leverceller og deponerer det nye DNA.

Målstregen

Spark bruger også genterapi til behandle en årsag til arvelig blindhed , Lebers medfødte amaurose, som der ikke findes nogen behandling for. Virksomheden vil søge godkendelse for dette lægemiddel senere i år, hvilket potentielt gør det til den første genterapi for en arvelig sygdom, der når markedet i USA.

Men hæmofili kunne være en mere klar sejr. Eksisterende stoffer tilbyder en indlysende standard at slå. Og en hurtig, enkel blodkoagulationstest kan nemt fortælle dig, om den virker. Den bedste del af min dag er at fortælle Bill, hvad hans faktorniveau er, siger Lindsey George, lægen på børnehospitalet, som infunderede Maurits med Sparks lægemiddel.

Et mål for, hvor godt det går: Høj siger, at FDA er bekymret for, at patienter kan producere for meget faktor IX. Det ville betyde, at de ville have det samme problem som Padua-manden. Tilsynsmyndighederne vil ikke have, at du går over 100 procent, siger hun. Efter et årti med forsøg på at få nogen effekt overhovedet, siger hun, er det forbløffende at tro, at du kunne gøre det for godt.

George siger, at der er en stor stjerne tilbage: omkring 40 procent af de blødere kan ikke hjælpes endnu. Det skyldes, at den type virus, der bruges i denne terapi, ligner en, der naturligt inficerer mennesker. Resultatet: mange mennesker har virus-gribende antistoffer i deres blod, som ville opsnappe Sparks behandling på vej til leveren. Sådanne patienter er blevet udelukket fra undersøgelsen. Det er en hindring for at kalde dette for en hyldebehandling, siger George. High arbejder på ideer til at overvinde problemet, herunder frigivelse af lokkevirus for at opsuge antistofferne.

Xavier Anguela, en Spark-forsker, siger, at hvis virksomheder overvinder hæmofili, vil de hurtigt begynde at arbejde på mange andre sjældne sygdomme, som også kan behandles ved at tilføje gener til leveren - for eksempel sjældne enzymmangler som Fabrys sygdom. Det er kun rimeligt, at Kathy krydser målstregen først, siger Anguela. Men for genterapi er hæmofili ikke engang målstregen. Det er kun begyndelsen.

skjule