211service.com
Genterapi til behandling af depression
I årtier har medicin mod depression virket stort set på samme måde - ved at manipulere niveauer af serotonin og andre kemiske budbringere i hjernen. Nye lægemidler har kun budt på beskedne ændringer i forhold til de gamle.
Nu er et team af forskere, ledet af Michael Kaplitt , en lektor ved Weill Cornell Medical College, har foreslået en anden måde at angribe depression på: ved at bruge genterapi til at øge niveauet af et protein kaldet p11 i et område af hjernen kaldet nucleus accumbens.
Vi mener, at manglen på dette gen i dette område af hjernen kan være en af de underliggende grundlæggende årsager til depression, og at håndtering af det kan hjælpe med at forbedre symptomerne, siger Kaplitt.
Genet, der er ansvarligt for normale niveauer af p11, har tidligere været forbundet med klinisk depression. Kaplitts nye undersøgelse, offentliggjort i det aktuelle nummer af tidsskriftet Videnskab translationel medicin , viser, at ændring af niveauer af dette protein i nucleus accumbens via genterapi kan lindre symptomer på depression hos mus. Et andet eksperiment beskrevet i samme papir viser, at mennesker diagnosticeret med depression har lavere niveauer af proteinet i denne del af hjernen.
Omtrent 2 til 3 procent af mændene og 6 til 7 procent af kvinderne har svær depression. For omkring 40 procent af disse mennesker løser nuværende medicin ikke fuldt ud deres symptomer, ifølge Schahram Akbarian , en psykiater og molekylær neuroforsker ved University of Massachusetts Medical School. Akbarian var ikke involveret i den nye forskning. De fleste medicin mod depression er baseret på ideer, der nu er 50 til 60 år gamle, siger han, og feltet har desperat brug for nye mål for udvikling af lægemidler.
Dusinvis af gener er blevet forbundet med depression i dyremodeller, og alvorlig depression hos mennesker forekommer i familier, hvilket tyder på en genetisk komponent såvel som en miljømæssig komponent. Tidligere undersøgelser har identificeret dysfunktion af gener involveret i serotoninsignalering, såsom p11, som blandt de skyldige i depression.
Kaplitt og hans team fokuserede deres forskning på nucleus accumbens, som er involveret i at fornemme tilfredshed, belønning og fornøjelse. Der er stigende beviser, siger han, at dette område er dysfunktionelt hos patienter med depression.
Forskerne fandt ud af, at når de blokerede p11-funktionen i deres nucleus accumbens hos normale mus, viste musene tegn på depression. De drak mindre sukkervand end deres raske kolleger og kæmpede mindre, når de blev holdt i halen, to standardtests for depression hos mus. Dette tilføjer til tidligere beviser, der tyder på, at p11 i dette hjerneområde spiller en afgørende rolle i depression. (Deprimerede mus ser ud til at få mindre glæde af dette museslik og opgiver hurtigt kampen, når de holdes i halen, ifølge standard forskningsprotokol.)
Forskerne tog derefter mus opdrættet for ikke at producere p11 og brugte genterapi til at genoprette p11-funktionen udelukkende i nucleus accumbens. Som forskerne forudsagde, viste disse mus ikke længere depressiv adfærd.
For at vurdere p11's rolle i menneskelig depression undersøgte Kaplitts samarbejdspartnere ved University of Texas Southwestern Medical Center hjernevæv fra menneskelige kadavere, hvoraf halvdelen var blevet diagnosticeret med depression, da de var i live, og halvdelen havde ikke. De, der havde været deprimerede, viste signifikant lavere niveauer af p11 i deres nucleus accumbens end de raske kontroller. Dette tyder på, at menneskelig depression i det mindste delvist er karakteriseret ved mangel på p11 i denne del af hjernen, siger Kaplitt, som også er neurokirurg ved New York-Presbyterian Hospital og Weill Cornell Medical Center.
Forskerne udfører nu primatundersøgelser, hvor de injicerer p11 i nucleus accumbens af forsøgsdyr, for bedre at forstå sikkerheden og levedygtigheden af en p11-behandling for depression hos mennesker, siger han.
Selvom forskning stadig er foreløbig, siger Kaplitt, at han tror, at den bedste måde at ændre p11-niveauer i den menneskelige hjerne på vil være via genterapi, der injiceres direkte i hjernen på deprimerede patienter. Kaplitt og hans kollega og medforfatter Brian Alexander har et patent relateret til at bruge p11-genterapi til behandling af adfærdsforstyrrelser. Kaplitt har også grundlagt og er betalt konsulent for den New Jersey-baserede virksomhed Neurologix, som har licenseret de intellektuelle ejendomsrettigheder til behandlingsteknikken.
Mens genterapi for depression kan virke mere risikabelt og mere invasiv end medicin, har teknologien vist sig at være relativt sikker i nogle tilfælde. Lignende genterapibehandlinger bliver nu testet i kliniske forsøg på sent stadium, der involverer indsprøjtning af gener i hjernen på mennesker med Parkinsons. At ændre terapien for at levere p11-genet ville ikke være en større strækning, siger Kaplitt. Og forskere eksperimenterer allerede med andre invasive behandlinger for depression, såsom dyb-hjerne-stimulering, hvor en elektrode kirurgisk implanteres i nucleus accumbens for at behandle svær depression hos mennesker, der ikke reagerer på medicin.
Forskere er uenige om, hvorvidt genterapi, som stadig stort set er eksperimentel og har været forbundet med kræft i tidligere kliniske tests, er den bedste måde at målrette p11-generne på. Akbarian siger, at han hellere ser, at virksomheder søger deres eksisterende forbindelser efter dem, der virker på p11, og ikke prøver genterapier, der bringer deres egne risici. Jeg ved ikke, hvorfor de fokuserede så meget på genterapi, siger han. Der er i sig selv ingen grund til at sige, at dette er eller ikke er et gennemførligt lægemiddelmål. Mens genterapier er nyttige til ødelæggende og ofte fatale neurodegenerative lidelser som Parkinsons, siger Akbarian, er de muligvis ikke værd at risikere for depression. At gå med det samme til genterapi, det er lidt af et stræk, siger han.
Kaplitt siger, at genterapibehandlinger kan nå patienterne mange år hurtigere end nye lægemidler, som indebærer at finde og udvikle små molekyler, der retter sig mod p11, kan komme forbi blod-hjerne-barrieren og kan øge p11-niveauerne i nucleus accumbens uden at påvirke niveauerne andre steder i hjerne.