Har denne videnskabsmand endelig fundet ungdommens kilde?

At redigere epigenomet, som tænder og slukker for vores gener, kunne være livseliksiren.

Erika Hayasaki arkiv side

8. august 2019 Carlos Izpisua Belmonte

Carlos Izpisua Belmonte Christie der er en klokke

Den sorte mus på skærmen spreder sig på maven, bøjet ryggen, blinkende, men ellers ubevægelig. Dens organer svigter. Det ser ud til at være dage fra døden. Det har progeria, en sygdom med accelereret aldring, forårsaget af en genetisk mutation. Den er kun tre måneder gammel.

Jeg er i laboratoriet hos Juan Carlos Izpisúa Belmonte, en spanier, der arbejder på Gene Expression Laboratory på San Diegos Salk Institute for Biological Studies, og som derefter viser mig noget, der er svært at tro. Det er den samme mus, livlig og aktiv, efter at den er blevet behandlet med en aldersomvendende blanding. Det forynger fuldstændig, fortæller Izpisúa Belmonte mig med et drilsk grin. Hvis du kigger indenfor, er alle organer naturligvis yngre, alle cellerne.

Denne historie var en del af vores september 2019-udgave

Se resten af problemet
Abonner

Izpisúa Belmonte, en skarpsindig og blødmælt videnskabsmand, har adgang til en ufattelig magt. Disse mus, det ser ud til, har nippet fra en kilde af ungdom. Izpisúa Belmonte kan forynge aldrende, døende dyr. Han kan spole tiden tilbage. Men lige så hurtigt som han blæser mig, lægger han en dæmper på spændingen. Så potent var den foryngende behandling, der blev brugt på musene, at de enten døde efter tre eller fire dage af cellefejl eller udviklede tumorer, der senere dræbte dem. En overdosis af ungdom, kan man kalde det.

Det kraftfulde værktøj, som forskerne brugte på musen, kaldes omprogrammering. Det er en måde at nulstille kroppens såkaldte epigenetiske mærker: kemiske kontakter i en celle, der bestemmer, hvilke af dens gener der er tændt, og hvilke der er slukket. Slet disse mærker, og en celle kan glemme, om det nogensinde var en hud- eller knoglecelle, og vende tilbage til en meget mere primitiv, embryonal tilstand. Teknikken bruges ofte af laboratorier til fremstilling af stamceller. Men Izpisúa Belmonte er i en fortrop af videnskabsmænd, der ønsker at anvende omprogrammering på hele dyr og, hvis de kan kontrollere det præcist, på menneskekroppe.

Izpisúa Belmonte mener, at epigenetisk omprogrammering kan vise sig at være en livseliksir, der vil forlænge menneskets levetid betydeligt. Den forventede levealder er steget mere end fordoblet i den udviklede verden i løbet af de sidste to århundreder. Takket være børnevacciner, sikkerhedsseler og så videre opnår flere mennesker end nogensinde en naturlig alderdom. Men der er en grænse for, hvor længe nogen lever, hvilket Izpisúa Belmonte siger, skyldes, at vores kroppe slides ned gennem uundgåeligt forfald og forringelse. Aldring, skriver han, er intet andet end molekylære aberrationer, der opstår på celleniveau. Det er, siger han, en krig med entropi, som intet individ nogensinde har vundet.

Jeg tror, at barnet, der vil blive 130, allerede er hos os. Han er allerede født. jeg er overbevist.

Men hver generation bringer nye muligheder, da epigenomet bliver nulstillet under reproduktion, når et nyt embryo dannes. Kloning udnytter også omprogrammering: en kalv klonet fra en voksen tyr indeholder det samme DNA som forælderen, lige opdateret. I begge tilfælde er afkommet født uden de akkumulerede afvigelser, som Izpisúa Belmonte henviser til.

Det, Izpisúa Belmonte foreslår, er at gå endnu et skridt bedre og vende aldringsrelaterede aberrationer uden at skulle skabe et nyt individ. Blandt disse er ændringer i vores epigenetiske mærker - kemiske grupper kaldet histoner og methyleringsmærker, som omslutter en celles DNA og fungerer som tænd/sluk-knapper for gener. Akkumuleringen af disse ændringer får cellerne til at fungere mindre effektivt, når vi bliver ældre, og nogle forskere, inklusive Izpisúa Belmonte, tror, at de kunne være en del af, hvorfor vi ældes i første omgang. Hvis det er tilfældet, kan det at vende disse epigenetiske ændringer gennem omprogrammering gøre os i stand til at vende selve ældningen tilbage.

Izpisúa Belmonte advarer om, at epigenetiske tweaks ikke vil få dig til at leve evigt, men de kan forsinke din udløbsdato. Som han ser det, er der ingen grund til at tro, at vi ikke kan forlænge menneskets levetid med yderligere 30 til 50 år, i hvert fald. Jeg tror, at barnet, der vil blive 130, allerede er hos os, siger Izpisúa Belmonte. Han er allerede født. jeg er overbevist.

En krukke med en farveopløsning, der bruges til at studere væv. Christie hemm klok

Ungdomsfaktorer

Den behandling, Izpisúa Belmonte gav sine mus, er baseret på en nobelvindende opdagelse af den japanske stamcelleforsker Shinya Yamanaka. Fra 2006 demonstrerede Yamanaka, hvordan tilføjelse af kun fire proteiner til menneskelige voksne celler kunne omprogrammere dem, så de ser ud og fungerer som dem i et nydannet embryo. Disse proteiner, kaldet Yamanaka-faktorerne, fungerer ved at tørre de epigenetiske mærker af i en celle, hvilket giver den en frisk start.

Han gik baglæns i tiden, siger Izpisúa Belmonte. Alle methyleringsmærkerne, de epigenetiske kontakter, er slettet, tilføjer han. Så starter du livet igen. Selv hudceller fra 100-årige, har videnskabsmænd fundet, kan spoles tilbage til en primitiv, ungdommelig tilstand. De kunstigt omprogrammerede celler kaldes inducerede pluripotente stamceller eller IPSC'er. Ligesom stamcellerne i embryoner kan de så blive til enhver form for kropsceller - hud, knogler, muskler og så videre - hvis de får de rigtige kemiske signaler.

For mange videnskabsmænd var Yamanakas opdagelse lovende hovedsagelig som en måde at fremstille erstatningsvæv til brug i nye typer transplantationsbehandlinger. I Japan begyndte forskere at omprogrammere celler fra en japansk kvinde i 80'erne med en blændende sygdom, makuladegeneration. De var i stand til at tage en prøve af hendes celler, bringe dem tilbage til en embryonal tilstand med Yamanakas faktorer og derefter lede dem til at blive nethindeceller. I 2014 blev kvinden den første person, der modtog en transplantation af et sådant laboratoriefremstillet væv. Det gjorde ikke hendes syn skarpere, men hun rapporterede det som værende lysere, og det holdt op med at forværres.

Notesbøger og tomme centrifugerør fra Izpisúa Belmontes eksperimenter. Christie Hemm Klok

Inden da havde forskere ved det spanske nationale kræftforskningscenter allerede taget teknologien i en ny retning, da de studerede mus, hvis genomer rummede ekstra kopier af Yamanaka-faktorerne. Ved at tænde for disse viste de, at celleomprogrammering faktisk kunne forekomme inde i en voksen dyrekrop, ikke kun i en laboratorieskål.

Eksperimentet foreslog en helt ny form for medicin. Du kan potentielt forynge hele en persons krop. Men det understregede også farerne. Fjern for mange af methyleringsmærkerne og andre fodspor fra epigenomet, og dine celler mister dybest set deres identitet, siger Pradeep Reddy, en stabsforsker ved Salk, der arbejdede på disse eksperimenter med Izpisúa Belmonte. Du sletter deres hukommelse. Disse cellulære blanke tavler kan vokse til en moden, fungerende celle eller til en, der aldrig udvikler evnen til at udføre sin udpegede opgave. Det kan også blive en kræftcelle.

Det er derfor, de mus, jeg så i Izpisúa Belmontes laboratorium, var tilbøjelige til at spire tumorer. Det beviste, at cellulær omprogrammering faktisk havde fundet sted inde i deres kroppe, men resultaterne var normalt fatale.

Izpisúa Belmonte mente, at der kunne være en måde at give mus en mindre dødelig dosis af omprogrammering. Han var inspireret af salamandere, som kan vokse en arm eller hale igen. Forskere har endnu ikke fastslået præcis, hvordan padder gør dette, men en teori er, at det sker gennem en proces med epigenetisk nulstilling svarende til, hvad Yamanaka-faktorerne opnår, dog mere begrænset i omfang. Med salamandere går deres celler bare lidt tilbage i tiden, siger Izpisúa Belmonte.

Kan det samme gøres for et helt dyr? Kunne det forynges lige nok?

I 2016 udtænkte holdet en måde at delvist spole cellerne tilbage i mus med progeria. De genetisk modificerede musene til at producere Yamanaka-faktorerne i deres kroppe, ligesom de spanske forskere havde gjort; men denne gang ville musene kun producere disse faktorer, når de fik et antibiotikum, doxycyclin.

I Izpisúa Belmontes laboratorium fik nogle mus lov til at drikke vand indeholdende doxycyclin kontinuerligt. I et andet eksperiment fik andre det bare i to dage ud af hver syv. Når du giver dem … doxycyclin, starter ekspressionen af generne, forklarer Reddy. I det øjeblik du fjerner det, stopper genernes ekspression. Du kan nemt slå den til eller fra.

De mus, der drak mest, som den Izpisúa Belmonte viste mig, døde hurtigt. Men de mus, der drak en begrænset dosis, udviklede ikke tumorer. I stedet blev de mere fysisk robuste, deres nyrer og milt fungerede bedre, og deres hjerter pumpede hårdere.

I alt levede de behandlede mus også 30 % længere end deres kuldkammerater. Det var fordelen, siger Izpisúa Belmonte. Vi dræber ikke musen. Vi genererer ikke tumorer, men vi har vores foryngelse.

Izpisúa Belmonte på arbejde. Christie Hemm Klok

Ungdoms fontæne

Da Izpisúa Belmonte offentliggjorde sin rapport i tidsskriftet Cell, der beskrev de foryngede mus, virkede det for nogle, som om Ponce de Leon endelig havde set ungdommens kilde. Jeg tror, at Izpisúa Belmontes papir vækkede mange mennesker, siger Michael West, administrerende direktør for AgeX, som forfølger lignende aldringsvendende teknologi. Pludselig siger alle lederne inden for aldringsforskning: 'Åh, gud, det her kunne fungere i den menneskelige krop.'

For vesten giver teknologien udsigt til, at mennesker ligesom salamandere kan regenerere væv eller beskadigede organer. Den evne har mennesker også, når vi først danner os, siger han. Så hvis vi kan genoplive disse veje ... wow!

For andre er beviserne for foryngelse dog tydeligvis i sin vorden. Jan Vijg, formand for genetikafdelingen ved Albert Einstein College of Medicine i New York City, siger, at aldring består af hundredvis af forskellige processer, hvor simple løsninger er usandsynlige. Teoretisk mener han, at videnskaben kan skabe processer, der er så kraftfulde, at de kan tilsidesætte alle de andre. Men han tilføjer: Det ved vi ikke lige nu.

En endnu bredere tvivl er, om de epigenetiske ændringer, som Izpisúa Belmonte vender i sit laboratorium, virkelig er årsagen til aldring eller blot et tegn på det - svarende til rynker i aldrende hud. I så fald kan Izpisúa Belmontes behandling være som at udglatte rynker, en rent kosmetisk effekt. Vi har ingen måde at vide det, og der er virkelig ingen beviser, der siger, at DNA-methyleringen [får] disse celler til at ældes, siger John Greally, en anden professor ved Einstein. Forestillingen om, at hvis jeg ændrer disse DNA-methyleringer, vil jeg påvirke aldring, siger han, har røde flag over det hele.

Et andet grundlæggende spørgsmål hænger over Izpisúa Belmontes resultater: Mens det lykkedes ham at forynge mus med progeria, har han ikke gjort det i normalt gamle dyr. Progeria er en sygdom, der skyldes en enkelt DNA-mutation. Naturlig aldring er meget mere kompleks, siger Vittorio Sebastiano, en assisterende professor ved Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. Ville foryngelsesteknikken virke i naturligt ældede dyr og i menneskeceller? Han siger, at Izpisúa Belmontes forskning hidtil efterlader det afgørende spørgsmål ubesvaret.

Izpisúa Belmontes team arbejder på at besvare det. Eksperimenter for at forynge normale mus er i gang. Men fordi normale mus lever så længe som to et halvt år, mens dem med progeria lever tre måneder, tager beviserne længere tid at indsamle. Og hvis vi skal ændre en eksperimentel tilstand, siger Reddy, så skal hele cyklussen gentages.

Redigeringsalder

Engrosforyngelse er altså stadig langt væk, hvis det overhovedet kommer. Men mere begrænsede versioner af det, målrettet mod visse ældningssygdomme, kan være tilgængelige inden for et par år.

Hvis Yamanaka-faktorerne er som en spredepistol, der udsletter alle de epigenetiske mærker forbundet med aldring, er de teknikker, der nu udvikles hos Salk og i andre laboratorier, mere som snigskytterifler. Målet er at give forskere mulighed for at slukke for et specifikt gen, der forårsager en sygdom, eller tænde for et andet gen, der kan lindre den.

Izpisúa Belmontes laboratorium på Salk Institute. Christie Hemm Klok

Hsin-Kai Liao og Fumiyuki Hatanaka tilbragte fire år i Izpisúa Belmontes laboratorium med at tilpasse CRISPR-Cas9, det berømte DNA-redigeringssystem, til i stedet at fungere som en volumenkontrolknap. Mens den originale CRISPR lader forskere eliminere et uønsket gen, giver det tilpassede værktøj dem mulighed for at lade den genetiske kode være urørt, men afgøre, om et gen er tændt eller slukket.

Laboratoriet har testet dette værktøj på mus med muskeldystrofi, som mangler et gen, der er afgørende for at opretholde muskler. Ved hjælp af epigenom-editoren skruede forskerne produktionen op af et andet gen, der kan spille en erstatningsrolle. De mus, de behandlede, klarede sig bedre i grebstest, og deres muskler var blevet meget større, husker Liao.

Et andet resultat af denne art kom fra andre steder end Salk campus, ved University of California, Irvine. Forsker Marcelo Wood hævder, at aktivering af et enkelt gen i gamle mus forbedrer deres hukommelse i en test, der involverer objekter i bevægelse. Vi genoprettede langtidshukommelsesfunktionen hos disse dyr, siger Wood, der har offentliggjort resultaterne i Nature Communications. Efter at en enkelt epigenetisk blok er fjernet, siger Wood, er generne for hukommelsen - de brænder alle sammen. Nu koder det dyr perfekt den information direkte ind i langtidshukommelsen.

Jeg synes at skrue tiden tilbage er en passende måde at forklare det på.

Tilsvarende har forskere ved Duke University udviklet en epigenetisk redigeringsteknik (endnu ikke testet på dyr) for at skrue ned for volumen på et gen, der er impliceret i Parkinsons sygdom. Et andet Duke-hold sænkede niveauet af kolesterol i mus ved at slukke for et gen, der regulerer det. Selve Izpisúa Belmontes laboratorium, såvel som at eksperimentere med muskelsvind, har arbejdet på at rulle symptomerne på diabetes, nyresygdomme og tab af knoglebrusk tilbage, alt sammen ved hjælp af lignende metoder.

De første menneskelige test af disse teknikker vil sandsynligvis finde sted i de næste par år. To virksomheder, der forfølger teknologien, er AgeX og Turn Biotechnologies, en startup, der er stiftet af Sebastiano fra Stanford. AgeX, siger West, dets administrerende direktør, søger at målrette hjertevæv, mens Turn ifølge Sebastiano vil begynde med at søge regulatorisk tilladelse til at teste behandlinger for slidgigt og aldringsrelateret muskeltab.

I mellemtiden samler GenuCure, et biotekselskab grundlagt af Ilir Dubova, en tidligere forsker ved Salk, midler til at forfølge en idé til foryngelse af brusk. Virksomheden har en cocktail, siger Dubova, der vil blive sprøjtet ind i knækapslen hos mennesker med slidgigt, måske en eller to gange om året. En sådan behandling kan træde i stedet for dyre knæoperationer.

Efter injektion vil disse ... gener, der blev dæmpet på grund af aldring, blive tændt, takket være vores hekseri, og starte foryngelsesprocessen af vævet, siger Dubova. Jeg synes at skrue tiden tilbage er en passende måde at forklare det på.

211service.com