Hjernekontrol

Udstyret i Ed Boydens laboratorium på MIT er intet, hvis ikke eklektisk. Der findes maskiner til at analysere og samle gener; en 3-D printer; en laserskærer, der er i stand til at skære en genstand ud af en metalblok; apparater til dyrkning og undersøgelse af bakterier, planter og svampe; en maskine til fremstilling af ultratynde skiver af hjernen; Værktøjer til analyse af elektroniske kredsløb; en række billedbehandlingsenheder i høj opløsning. Men det Boyden er allermest ivrig efter at vise frem, er en lille, grim ting, der ligner en behåret plastiktand. Det er faktisk huset til omkring et dusin korte optiske fibre af forskellig længde, hver fastgjort i den ene ende til en lysemitterende diode. Når tanden er implanteret i for eksempel hjernen på en mus, kan hver af disse LED'er levere lys til et andet sted. Ved hjælp af enheden kan Boyden begynde at kontrollere aspekter af musens adfærd.

At se lys: I sit MIT-laboratorium studerer Ed Boyden, hvordan lysfølsomme proteiner kan bruges til at påvirke hjernens funktion.

Musehjerner eller andre hjerner ville normalt ikke reagere på indlejrede lys. Men Boyden, som har ansættelser på MIT lige så eklektisk som sit laboratorieudstyr (adjunkt ved Media Lab, fællesprofessor i Institut for Biologisk Teknik og Institut for Hjerne- og Kognitivvidenskab og leder af Synthetic Neurobiology Group), har ændret visse hjerneceller med gener, der laver lysfølsomme proteiner i planter, svampe og bakterier. Fordi proteinerne får hjernecellerne til at fyre, når de udsættes for lys, giver de Boyden en måde at tænde og slukke for de gensplejsede neuroner.

Denne historie var en del af vores november 2010-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

Dette neuronale trick har placeret Boyden i centrum for optogenetik, et af de nyeste felter inden for biologiforskning - et, han var med til at opfinde, og et, der kunne påvirke meget af, hvad der sker inden for neurovidenskab i de kommende årtier. Han søger at besvare et meget grundlæggende spørgsmål: hvordan påvirker den elektriske aktivitet af specifikke grupper af neuroner tanker, følelser og adfærd? Hvor indlysende det spørgsmål end lyder, er det et, der har stået ubesvaret, siden hjerneceller først blev observeret for over et århundrede siden, af den simple grund, at der aldrig har været en præcis måde at vide, hvilke neuroner der gør hvad under en bestemt tanke eller adfærd. . Relativt nye teknologier som funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) kan vise gennemsnitlige aktivitetsniveauer blandt regioner, der omfatter millioner af neuroner, og knap så nye teknologier såsom implanterede elektroder kan detektere aktivitet i et mere specifikt område, men kan hverken spore den samtidige eller sekventiel affyring af et bestemt sæt neuroner, der kan trækkes gennem forskellige områder af hjernen. Alligevel er disse mønstre af neural aktivitet selve essensen af ​​hjernefunktion, der kontrollerer kognition og adfærd.

Ved at bruge lys til at få specifikke sæt af genetisk modificerede neuroner til at affyre, kan neuroforskere observere, hvordan denne aktivitet er forbundet med specifikke stimuli og adfærd, såvel som med hjernesygdomme såsom epilepsi og Parkinsons sygdom. Elektriske ingeniører har udviklet principper, hvorved forskellige individuelle elektroniske kredsløb kan samles til en fuldt fungerende computer; på samme måde håber Boyden på at afdække principperne, hvorved individuelle grupper af samtidigt affyrende neuroner – hjernekredsløb, som han ynder at kalde dem – arbejder sammen for at tillade hjernen at fungere.

Boydens ultimative mål: at finde måder at reparere fejltændende hjerner, ligesom elektriske ingeniører analyserer og ændrer elektroniske kredsløb, når de fejlfinder computerhardware. For langt de fleste behandlinger af humane neurologiske problemer er mekanismerne for behandlingerne ikke forstået, hvilket betyder, at der ikke rigtig er en logisk måde at løbende forbedre dem på, siger han. Vores overordnede mål er at finde ud af måder at kontrollere neurale kredsløb på, så vi kan undgå patologiske tilstande og udvikle bedre behandlinger. Og selvom han er udmærket klar over de etiske spørgsmål, der kan omgive en teknologi, der er i stand til præcist at kontrollere visse aspekter af menneskelig tankegang, humør og adfærd, er han overbevist om, at optogenetik – netop fordi det er så præcis – er langt mere tilbøjelig til at hjælpe end at såre. Alle lægemidler og andre behandlinger af neurologiske lidelser modulerer tankegang og adfærd på en eller anden måde, og de har alle bivirkninger, nogle af dem ret alvorlige, siger han. Jo mere vi kan målrette mod netop de hjernekredsløb, der er involveret i patologien, og lade andre være i fred, jo færre bivirkninger vil vi sandsynligvis se. Vi kan være nødt til at konfrontere nye risici på et tidspunkt med denne teknologi, men præcisionen af ​​teknologien i sig selv bør ikke ses som et problem.

Optogenetik begynder at have en enorm indflydelse på neurovidenskaben, siger John Byrne, formand for neurobiologi- og anatomiafdelingen ved University of Texas Medical School i Houston. Vi ved meget om, hvordan individuelle neuroner fungerer, og hvordan områder af hjernen behandler visse typer information, men den sidste grænse er at lære, hvordan grupper af neuroner kommunikerer i kredsløb for at udføre specifikke funktioner, siger han. Det er, hvad optogenetik vil lade os gøre med fantastisk specificitet.

Fyr løs

Da Boyden meldte sig ind på MIT, i en alder af 16, fokuserede han hurtigt på at udforske principperne for systemkontrol. Tidligt hjalp han med at designe et system, der gjorde det muligt for en bruger at styre et computerprogram gennem håndbevægelser. Men sådanne problemer føltes lidt for løselige - han fandt blot bedre måder at kontrollere systemer, der allerede var blevet bevist kontrollerbare. Kvanteberegningsarbejdet, der var i gang i det ene hjørne af MIT's Media Lab, syntes at udgøre den hårdere form for udfordring, som han søgte, og Boyden tilbragte sit fjerde år på universitetet med at forsøge at hjælpe med at udvikle en teknik til at tæmme adfærden af ​​atomer, der midlertidigt eksisterer i flere kvantemekaniske tilstande. Desværre viste atomerne sig for uregerlige til at kontrollere, men det gav i sig selv Boyden en ny indsigt. Hvis problemet er umuligt, kommer man aldrig til det sjove ved at kontrollere noget, forklarer han. Jeg var nødt til at tackle et problem, der var næsten umulig.

Sådan får du neuroner til at brænde: Forskere har gensplejset neuroner i gnavere til at inkorporere en lysfølsom kanal (højre indsat, øverst). Når den udsættes for blåt lys leveret af et fiberoptisk kabel, åbnes kanalen, hvilket tillader positivt ladede natriumioner at strømme ind i cellen (højre indsat, nederst). Dette udløser igen cellen til at fyre, og sender et signal til celler nedstrøms i det neurale kredsløb.

For Boyden var det at kontrollere hjernen. Efter MIT opnåede han en PhD i neurovidenskab ved Stanford, hvor han samarbejdede med neurovidenskabsmanden Karl Deisseroth. Deisseroths gruppe, som ønskede at isolere og analysere hukommelseskredsløb, begyndte at arbejde på et projekt, der lovede også at give et værktøj til at udforske andre hjernekredsløb. Forskere havde tidligere demonstreret måder, hvorpå lysudbrud kunne bruges til at lokke hjerneceller til at skyde, men teknikkerne var ikke raffinerede nok til at undersøge specifikke hjernekredsløb. Stanford-forskerne vidste dog, at cellerne i mange planter og bakterier, såvel som nogle af cellerne i øjet, er fotoreceptive: når der skinner lys på dem, genererer de en lille spænding gennem påvirkningen af ​​forskellige former for en protein samlet kaldet opsins. Kunne opsins bruges til at gøre disse metoder mere præcise?

Svaret, viste det sig, var ja. Deisseroth, Boyden og Boydens medstuderende, Feng Zhang, valgte mikrobielle opsiner, der var særligt effektive til at omdanne lys til elektrisk energi og udpegede generne, der kodede for disse proteiner. Derefter brugte de i en teknik, der er standard i genterapi, en virus til at indsætte de opsin-producerende gener i neuroner. Når de først var inde i neuronerne, begyndte generne at producere opsiner, med det resultat, at neuronerne affyrede, når de blev udsat for lys. Boyden og hans kolleger havde fundet en præcis, pålidelig måde at stimulere specifikke grupper af neuroner og observere, hvad der skete, da de skød.

At kunne forbinde specifikke grupper af neuroner til en adfærdsændring, uanset om ændringen er relateret til kognition, motorisk kontrol, følelser eller sanseopfattelse, er afgørende for behandling af hjernesygdomme. Hvis de specifikke neuroner, der forårsager et problem, kan identificeres, ved forskerne, hvor de skal sigte mod potentielle terapier. Men videnskabsmænd er ikke i stand til at sondere, overvåge og registrere de individuelle kredsløb, der udgør minder og tanker, siger Christian Wentz, en tidligere kandidatforsker i Boydens MIT-laboratorium, som er gået med at grundlægge Cerenova, en virksomhed i en tidlig fase i Cambridge. , Massachusetts. Der har aldrig været en måde at etablere sammenhænge mellem, hvad der sker på celleniveau i hjernen, og hvordan vi opfører os og tænker, og det er en del af grunden til, at kognitive funktioner ikke bliver behandlet godt af eksisterende stoffer eller enheder, forklarer han. Det er derfor, det har været så svært at forstå og behandle forstyrrelser af højere ordens kognition og hukommelse, såsom Alzheimers sygdom.

Ved at tillade forskere at få specifikke grupper af neuroner til at skyde på signal, giver Boydens tandformede bundt af optiske fibre og LED'er en måde at undersøge disse forbindelser på. Efter at opsin-producerende gener er blevet indsat i neuronerne i en mus, så cellerne reagerer på lys, implanterer forskerne Boydens enhed i den del af gnaverens hjerne, der undersøges. Så kan de kontrollere, om neuronerne omkring enden af ​​hver optisk fiber affyrer. De målretter mod forskellige sæt neuroner i musens hjerne og observerer eventuelle adfærdsændringer, der opstår, når disse neuroner affyres.

Boyden har brugt denne teknik til at eksperimentere med mus, der udviser symptomer på angst, frygt, hukommelsestab og endda posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Da den optiske fiber-enhed stimulerer forskellige grupper af neuroner, leder han efter tegn på, at musens symptomer bliver bedre eller værre. Hvis symptomerne forværres, når en bestemt gruppe af neuroner brænder, så er det en lovende behandlingsvej at finde måder at forhindre dem i at skyde; hvis symptomerne forbedres ved stimulering, så kan det være terapeutisk at lette deres affyring.

Laboratorier rundt om i verden er begyndt at bruge optogenetiks værktøjer til at studere stort set alle større hjernerelaterede lidelser, herunder Alzheimers, Parkinsons, skizofreni, epilepsi, søvnforstyrrelser, synstab og kroniske smerter. Overvej epilepsi, som Jeffrey Noebels, en neurovidenskabsmand ved Baylor College of Medicine i Houston, sammenligner med nogle velkendte computerproblemer. Vi ved bare ikke, hvorfor den epileptiske hjerne til tider ikke synkroniserer ordentligt, hvilket fører til et denial-of-service-angreb og en blå skærm, siger han. Vi er blevet forhindret i at forsøge at lære mere, fordi vi har været nødt til at udspørge hjernen en hel region ad gangen, hvilket er som at forsøge at finde ud af, hvad der er galt i et printkort ved at sprænge hele pladen med en elektrisk strøm. Med optogenetik kan vi fokusere på de neuroner, der spiller en afgørende rolle, hvilket er mere som at se på de enkelte transistorer. Behandling af svær epilepsi kan involvere kirurgisk fjernelse af omfattende bidder af hjernens cortex for at forhindre anfald, siger Noebels, men det kan føre til kognitiv svækkelse og andre problemer. Hvis vi kan udvælge de neuroner, der er rablende, kan vi måske forme cortex til at skyde på en sundere måde med stoffer eller stimulering, siger han.

Boyden ser en endnu større rolle for optogenetik: ikke kun kan det hjælpe med at afsløre rollerne af individuelle hjernekredsløb og potentielt pege på måder at rette neural fejltænding på, mener han, men det kan hjælpe forskere med at bestemme, hvordan alle de forskellige kredsløb passer sammen for at skabe en fuldt fungerende hjerne. Hvordan dannes, tabes eller ændres en hukommelse? Hvordan udløser en tanke bevægelse i en finger? Hvordan fortolker vi visuelle billeder?

Mange tusinde kredsløb skal formentlig matches til specifikke funktioner, før det store billede tegner sig, og forskere bliver nødt til at øge tempoet dramatisk, hvis de håber at matche de fleste af dem inden for et årti eller to. Til det formål forestiller Boyden sig at få computere til at automatisere processen. For eksempel kan en computer undersøge et kredsløb ved at sende lys til et bestemt sted i et dyrs hjerne. For at læse, hvad der sker som svar, kan det lede efter glødende neuroner eller registrere, hvordan dyret bevæger sig, eller hvordan dets hjertefrekvens ændrer sig. Så kunne den hurtigt og gentagne gange justere placeringen af ​​lyset for at forsøge at maksimere denne respons.

Ved på denne måde at sondere hjernekredsløb hos mus håber Boyden til sidst at omdanne de neurale netværk, der udgør en hjerne, sådan som en elektroingeniør kan måle 0 s og en s, der er output fra en elektronisk chip til at udlede softwarekoden, der er programmeret ind i chippens kredsløb. Informationen i hjernen er svær at forstå, hvis man ikke ved, hvordan den blev opgjort, siger han. Vi ønsker at afdække den originale algoritme, der er underliggende funktion.

At holde stille

En af de mest umiddelbare og måske vigtigste gevinster af Boydens teknikker vil sandsynligvis være i lægemiddeludvikling. Hvis vi kunne bruge optiske fibre til at tænde og slukke for bestemte hjernekredsløb i et vågent, opførende dyr, der har fået et lægemiddel, kunne vi teste, hvilke kredsløb der bliver påvirket af stoffet, og hvad de adfærdsmæssige konsekvenser er, siger Boyden. Det ville give os mulighed for at lede efter lægemidler, der er mere specifikke og effektive til de rigtige kredsløb, i stedet for blot at bade hjernen i et stof.

En overraskende og vigtig opdagelse, der kom ud af Boydens tidlige undersøgelser, involverede en slags antistimuleringseffekt i hjernekredsløb. Der sker noget mærkeligt, når en gruppe neuroner, der har tendens til at fyre sammen, stimuleres af lys: Mens de fleste af cellerne fyrer hyppigere, fyrer omkring en tredjedel faktisk sjældnere. Effekten har vist sig forbavsende konsistent for alle områder af cortex og for alle typer adfærd og funktioner hos alle dyrearter, der er blevet testet. Det faktum, at en betydelig procentdel af neuronerne var fuldstændig hæmmet, fortalte os, at der var et vigtigt princip for neuronal kontrol at overveje her, siger Boyden. Hvis vi vil få et hjernekredsløb til at gøre noget, skal vi ikke kun overveje, hvilke neuroner vi exciterer, men også hvilke neuroner vi dæmper nedstrøms. Det vil sandsynligvis være særligt vigtigt i udviklingen af ​​nye lægemidler. For eksempel kunne et lægemiddel, der havde til formål at lindre et symptom ved at stimulere en gruppe neuroner, ende med at gøre tingene værre ved indirekte at dæmpe andre neuroner. På den anden side kunne det være gavnligt at dæmpe visse neuroner – for eksempel hvis de havde forårsaget epileptiske anfald ved at skyde ukontrolleret.

Ikke alene kunne optogenetiske teknikker afsløre, hvilke neuroner en behandling skal sigte mod at tænde eller slukke for, men de kan blive nyttige som behandlinger i sig selv. For eksempel kunne de tilbyde en forbedring i forhold til de implanterbare enheder, der nu giver elektriske stød til behandling af Parkinsons og andre lidelser. Disse enheder har en tendens til at aktivere alle neuroner i nærheden af ​​en implanteret elektrode, men en implanteret fiberoptisk enhed vil kun aktivere de neuroner, der var blevet ændret med opsiner - kun de defekte dele af et motorkontrolkredsløb eller et humørrelateret kredsløb - mens korrekt fungerende neuroner ville blive efterladt i fred. Det ville selvfølgelig kræve brug af genterapi på menneskelige patienter, og sådanne teknikker er, trods mange års forskning, stadig eksperimentelle. Men i sidste ende, hvis genterapi viser sig at være sikker, kunne læger bruge optogenetik til at reparere defekte hjerner, måske ved at anvende optisk eller elektrisk stimulering på præcist udvalgte steder.

Vil offentligheden byde velkommen til implanterbare optiske enheder, der kunne gøre sådanne ting, eller vil de frygte, at teknikkerne kan blive brugt til at udløse eller undertrykke bestemte tanker, fornemmelser, følelser eller adfærd? Folk har allerede meget forskellige meninger om, hvilke psykiatriske stoffer der er det værd, og hvilke der ikke er, siger Boyden. Disse spørgsmål vil også blive rejst om denne tilgang, og det er ikke en dårlig ting. Der bør altid være en åben dialog mellem forskere, klinikere, regulerende myndigheder og offentligheden om risici og fordele ved nye typer behandlinger.

David H. Freedman er freelancejournalist, der har skrevet for Atlanterhavet og New York Times . Hans seneste bog, Forkert , udforsker, hvorfor eksperter og videnskabsmænd ofte ikke får tingene rigtigt.

skjule