211service.com
Hudceller forvandlet til hjerneceller
Hudceller kaldet fibroblaster kan omdannes til neuroner hurtigt og effektivt med blot nogle få genetiske tweaks, ifølge ny forskning. Den overraskende simple konvertering, som ikke kræver, at cellerne returneres til en embryonal tilstand, tyder på, at differentierede voksne celler er meget mere fleksible end tidligere antaget.
Cellulær transformation: En cocktail af tre gener kan omdanne hudceller til neuroner (vist her med rødt).
Hvis forskningen, offentliggjort i tidsskriftet Natur i går, kan gentages i humane celler, ville det give en lettere metode til at generere erstatningsneuroner fra individuelle patienter. Hjerneceller afledt af et hudtransplantat ville være genetisk identiske med patienten og fjerne risikoen for immunafstødning - en sådan tilgang kan en dag blive brugt til at behandle Parkinsons eller andre neurodegenerative sygdomme.
Det er næsten skræmmende at se, hvor fleksible disse celleskæbner er, siger Marius Wernig , en biolog ved Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine i Stanford, der ledede forskningen. Du skal bare bruge et par faktorer, og inden for fire til fem dage ser du tegn på neuronale egenskaber i disse celler.
For tre år siden rystede forskere stamcellefeltet ved at demonstrere, hvordan man kan vende voksne celler tilbage til embryonaltilstanden ved hjælp af kun fire genetiske faktorer. Forskning i disse celler, kendt som inducerede pluripotente stamceller (iPS-celler), er siden eksploderet over hele kloden. IPS-celler kan differentieres til enhver celletype og viser et stort løfte for lægemiddelscreening og vævserstatningsterapier. Forskere forsøger nu at skubbe denne nyfundne cellulære fleksibilitet yderligere ved at konvertere voksne celler direkte fra en type til en anden.
I 2008 Doug Melton , Qiao Zhou , og kolleger ved Harvard University viste, at det var muligt at omdanne én type bugspytkirtelcelle til en anden, en bedrift, der måske en dag kan hjælpe mennesker med diabetes. Den nye forskning demonstrerer en mere dramatisk transformation - omdannelse af hudceller til neuroner. Dette er særligt imponerende, fordi afstamningen af de to typer celler divergerer meget tidligt i embryonal udvikling. (Tidligere forskning har antydet, at neuroner kunne fremstilles ud fra muskel- og knoglemarvsceller, men cellernes skæbne ved slutningen af processen var mere uklar.)
For at skabe den kraftfulde molekylære cocktail startede forskerne med 20 gener, der vides at spille en rolle i neural udvikling og kun findes i hjernen. Alle de udvalgte gener var transkriptionsfaktorer, som binder til DNA og regulerer ekspression af andre gener. Ved at bruge vira til at levere hvert gen ind i hudceller, der voksede i en skål, opdagede holdet, at især ét gen havde magten til at omdanne hudcellerne til, hvad der lignede umodne neuroner. Efter at have testet andre gener i kombination med det aktive, fandt forskerne en kombination af tre gener, der effektivt og hurtigt kunne omdanne hudceller til neuroner.
De resulterende celler viser alle neuronernes kendetegn - de udtrykker neuronspecifikke gener, de har den karakteristiske forgreningsform af neuroner, og de kan danne elektrisk aktive forbindelser både med hinanden og med almindelige neuroner indsamlet fra hjernen. Mange mennesker troede, at det ville være umuligt at transformere celler på denne måde, siger Zhou. Det faktum, at du kan konvertere dem så hurtigt og effektivt, er ret overraskende.
Wernigs team forsøger nu at replikere dette fænomen i menneskelige celler. Hvis vi kan nå det, åbner det døren til hele ukendte områder, siger han. Så kan vi udlede neuroner fra en patients hudcelle, som omgår den komplicerede iPS-celleproces. IPS-celler kan være vanskelige at vokse, og processen tager fire til seks uger, siger han.
Det er stadig at se, hvilken tilgang der vil fungere bedst i forskellige situationer. En fordel ved iPS-celler er, at de kan producere mere af sig selv, og derfor kan dyrkes i det uendelige og i store mængder, siger Sheng Ding , en biolog ved Scripps Research Institute, i La Jolla, CA, som ikke var involveret i den aktuelle forskning.
Det er heller ikke endnu klart, præcis hvordan den bemærkelsesværdige transformation afsløret i det seneste værk sker. Genetisk identiske celler kan have meget forskellige identiteter takket være epigenetik, som refererer til forskellige mekanismer en celle har til at pakke sit DNA. Den emballage regulerer, hvilke gener der er let tilgængelige og aktive i cellen, hvilket igen afgør, om det bliver til en hudcelle, en hjertecelle eller en hjernecelle.
Overordnet set mener videnskabsmænd, at de transkriptionsfaktorer, der bruges i forskellige omprogrammeringsopskrifter, ændrer denne DNA-emballage. Vi har brug for en reel epigenetisk og molekylær forståelse af mekanismen for at kunne manipulere systemet mere intelligent, siger Zhou.
Mekanismerne bag direkte omprogrammering kan vise sig at være mere komplekse end i iPS-celleomprogrammering. Konvertering af voksne celler til en embryonal tilstand kan simpelthen involvere stripning af epigenetiske markører. Men når du direkte omprogrammerer fra en somatisk celle til en anden, kan du ikke tilfældigt fjerne epigenetiske mærker, siger Zhou. Du skal fjerne nogle og tilføje nogle og holde mange intakte. At erkende, hvad man skal lade være, og hvad man skal ændre, er nøglen.
Før teknologien kan testes for humane terapier, vil forskerne sandsynligvis være nødt til at finde en kombination af kemikalier, der kan opnå de samme resultater som generne brugt i undersøgelsen, fordi gensplejsede celler kan rumme en vis kræftrisiko (forskere har allerede opnået dette med iPS-celler). Forskere skal også vise, at cellerne kan fungere korrekt, når de transplanteres ind i hjernen – Wernig planlægger nu at teste dette i mus, der er udviklet til at have en sygdom, der ligner Parkinsons.
Forskningen vil sandsynligvis også fremprovokere en gentænkning af celleskæbne. I lang tid blev epigenetiske modifikationer anset for at være ekstremt stabile, siger Wernig. Før fåret Dolly eller iPS-cellerne troede folk, at epigenetiske modifikationer var irreversible – at de ikke var foranderlige, når de først var sat under udviklingen. Men dette er absolut ikke sandt.