211service.com
Hukommelsens vedholdenhed
Li-Huei Tsai var fire år gammel, da hun første gang så rædslerne ved Alzheimers sygdom. Hun boede hos sin bedstemor i en lille havneby nord for Taipei. Sent en morgen gik de mod hjem, da lynet slog op på himlen. Det var skræmmende, men det, der fulgte, var langt værre. Hendes bedstemor, i begyndelsen af 50'erne på det tidspunkt, blev desorienteret. Hun anede ikke, hvor de var, eller hvordan hun skulle komme hjem; Tsai var for ung til selv at kende vejen. De var fuldstændig fortabte. Det var en virkelig, virkelig skræmmende oplevelse, siger Tsai, MITs Picower-professor i neurovidenskab ved afdelingen for hjerne- og kognitiv videnskab. Hun døde to-tre år senere.
Årtier er gået, men den erfaring driver stadig den 49-årige videnskabsmand. I de sidste par år har hun afsløret nye detaljer om de ødelæggende virkninger af Alzheimers på hjernen og demonstreret, at det er muligt for mus at hente minder, der så ud til at være gået tabt for evigt - en opdagelse, som en nutidig hyldede som spilskiftende. Samtidig har hun stået i spidsen for forskning i unormal hjerneudvikling, neuropsykiatriske lidelser som skizofreni og andre hjernesygdomme. Hendes resultater er blevet publiceret i toptidsskrifter som Nature, Cell og Neuron.
Hun har en enorm dybde af viden og erfaring inden for neurovidenskab, læring og hukommelse, siger Leonard Guarente, Novartis-professor i biologi, som har samarbejdet med Tsai. Ud over det nævner kolleger hendes evner til at identificere de store, presserende spørgsmål inden for neurovidenskab, såvel som for at hente talentfulde unge forskere og styre deres projekter samtidigt. Ved at forfølge de store spørgsmål har hun vist bemærkelsesværdig vedholdenhed - men hun satte sig ikke oprindeligt for at bekæmpe sygdommen, der efterlod hendes bedstemor, der stod på gaden, desorienteret og hjælpeløs. Den søgen begyndte med opdagelsen af et mystisk protein i starten af hendes karriere.
Tsai's laboratorium på fjerde sal i bygning 46, som huser Picower Institute for Learning and Memory, er et travlt sted: hun fører tilsyn med forskningen af en mangfoldig blanding af mere end 20 kandidatstuderende og postdocs. Under et nyligt besøg tog videnskabsmænd med laboratoriefrakker fat i tallerkner fulde af kage fra et mødelokale, mens Tsai skyndte sig ind på sit kontor fyldt med sollys. En række tomme champagneflasker sad oven på hendes bogreol, resterne af fejringer efter udgivelsen. Hun forsøger at dyrke en familiær atmosfære i sit laboratorium, uanset om det betyder at organisere fødselsdagsfester eller sprænge champagnepropper. Selvfølgelig giver det et hektisk liv at styre alle disse forskningsprojekter (hun har så travlt, at hun nogle gange tager sin 11-årige datter med til konferencer, så de kan bruge mere tid sammen). Hun har været kendt for at indse på vej til lufthavnen, at hun har glemt sit pas; når det kommer til sådanne administrative detaljer, indrømmer hun med et grin, at jeg er en katastrofe.
Tsai fulgte en omstændelig karrierevej til sit skinnende hjørnekontor. Hun studerede oprindeligt til dyrlæge og kom til University of Wisconsin-Madison fra Taiwan i 1984 for at forfølge en master i feltet. Men efter at have siddet med i en række foredrag leveret af den nobelvindende kræftforsker Howard Temin, fandt hun sig tiltrukket af mere grundforskning. Jeg blev meget inspireret af hans arbejde og indså, at jeg virkelig godt kunne lide laboratoriearbejde, husker hun. Tsai droppede sin barndomsdrøm om at blive dyrlæge og skiftede efter Temins anvisninger til kræft. I 1990 fik hun en PhD fra University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas.
Året efter, som postdoc i kræftspecialist Ed Harlows laboratorium på Massachusetts General Hospital Cancer Center, faldt hun over et mærkeligt protein. Tsai var blevet anklaget for at identificere enzymer kendt som cyclin-afhængige kinaser, som typisk spiller en rolle i celledeling. Hendes opgave var at skelne deres funktion ved at analysere og spore kræftceller, når de formerede sig i petriskåle. Men et af molekylerne, CDK5, opførte sig ikke som resten: det så ikke ud til at gøre meget af noget. Jeg blev meget fascineret af netop denne kinase, simpelthen fordi den ikke var helt nem at arbejde med, husker hun. Det var meget ejendommeligt.
Molekylet var ikke relevant for hendes opgave, fordi det ikke spillede nogen rolle i celledeling - så det ville have været nemt at glemme det og komme videre. Men ikke for Tsai. Jeg ville ikke bare give op og sige: 'Åh, det her, det er lige meget,' siger hun. Jeg besluttede at give det en sidste chance.
Da CDK5 var i dvale i kræftcellerne, ændrede Tsai mediet. Hun samlede en række forskellige vævs- og organprøver og tjekkede igen, om CDK5 kunne være aktiv. I de fleste gjorde det ingenting. Alligevel var den aktiv i hjernen. Det var faktisk første gang, jeg seriøst kiggede på hjernen og begyndte at opdage alle de her fascinerende ting om hjernen, siger hun. Hendes dage som kræftforsker var ved at være slut. CDK5 førte hende til et nyt kald.
Mens hun fortæller om sin opdagelse af CDK5, griner Tsai og siger, at jeg var ekstremt heldig. Men den strøm af papirer, der fulgte efter dette ene fund, havde mere at gøre med ren beslutsomhed.
Først fandt hun ud af, at proteinet ikke virker alene. For at blive aktiv skal CDK5 binde sig til et protein, hun kaldte p35, som kun er aktivt i hjernen. For at finde ud af, hvad denne kombination gik ud på, modificerede Tsai, dengang på Harvard Medical Schools patologiafdeling, mus, så de ikke kunne udtrykke p35. Hun og hendes kolleger lukkede genet, der producerede p35, og stoppede CDK5s aktivitet også. I disse mus, siger hun, fandt vi en ekstremt spændende defekt i hjernens udvikling. Dyrene var tilbøjelige til at få anfald, og i visse dele af deres hjerner var deres neuroner arrangeret anderledes end hos raske mus. Uden p35 og den tilhørende aktivitet af CDK5 udviklede deres hjerner sig bare ikke ordentligt.
Alligevel lærte hun hurtigt, at CDK5 ikke var rent velvilligt. Mens hendes gruppe fortsatte med at studere det, lagde de mærke til en mærkelig, afkortet version af den partner, s. 35. Dette molekyle, kaldet p25, blev ved med at dukke op i syge eller beskadigede hjerner hos mus – og i vævsprøver fra afdøde Alzheimers patienter. Vi fandt ud af, at netop dette protein var mere forbundet med neurotoksiske tilstande, siger hun.
P25'en drev også aktiviteten af CDK5, så Tsai udviklede en gruppe mus, der overudtrykte det nye molekyle, da antibiotikummet doxycyclin blev fjernet fra deres kost. Dette gjorde det muligt for hende at skrue op for aktiviteten af CDK5 i stedet for at lukke den ned. Og da hun gjorde det, udviklede musene Alzheimer-lignende virkninger på blot et par uger. Indlæring og kognition led, neuroner døde i massivt antal, og de sammenfiltrede beta-amyloidfibre, der typisk findes i vævet hos afdøde Alzheimers patienter, dukkede også op i deres hjerner. Selvom Tsai allerede havde vist, at CDK5 er afgørende for korrekt hjerneudvikling og funktion, viste eksperimentet, at for meget af proteinet kan være alvorligt skadeligt. Når denne [p25] er produceret, siger hun, driver den CDK5 til den mørke side. Det gør det giftigt for celler.
Efter at have kastet lys over de mekanismer, der driver udviklingen af Alzheimers sygdom, ønskede Tsai, som var kommet til MIT i 2006, at finde ud af, hvordan man kan bekæmpe eller endda vende nogle af symptomerne. Hun og postdoc Andre Fischer, nu ved European Neuroscience Institute i Göttingen, Tyskland, kendte til beviser fra andre undersøgelser om, at fysisk træning og miljøberigelse – såsom tilføjelse af ledsagere og legetøj – øger hjernefunktionen hos mus. Så de besluttede at teste, hvad der ville ske, hvis de prøvede denne teknik med deres Alzheimers-lignende mus.
I et eksperiment trænede de mus til at finde og huske en platform nedsænket i en grumset pool. Så inducerede de de Alzheimers-lignende virkninger. Musene svømmede målløst uden at kunne finde stedet. Men da forskerne flyttede musene til et mere stimulerende miljø og derefter placerede dem tilbage i svømmehallen, sparkede gnaverne direkte til platformen. De formodede tabte minder var vendt tilbage.
Hvorfor dette virkede var et mysterium, men Tsai mente, at miljøberigelse kunne have påvirket gener forbundet med indlæring og hukommelse. Hun kendte også til et sæt enzymer kaldet histon-deacetylaser eller HDAC'er, der menes at undertrykke aktiviteten af nogle kognition-relaterede gener. I håb om at efterligne virkningerne af miljøberigelse gentog Tsai og Fischer svømmeeksperimentet - denne gang injicerede mus med lægemidler kaldet HDAC-hæmmere, som blokerede disse enzymer. De rapporterede i et Nature-papir fra 2007, at stofferne forbedrede den kognitive ydeevne hos Alzheimers-lignende mus, hvilket gjorde dem i stand til at huske platformens placering.
Resultaterne antyder, at gendannelse af tilsyneladende tabte minder også kan være muligt hos mennesker. Selv hos de patienter, der ser ud til at miste deres hukommelse, tror vi ikke, at hukommelsen virkelig er slettet, siger hun. Tsai har mistanke om, at den massive neuronale afdød beskadiger hjernens kredsløb - ledningerne, der forbinder forskellige regioner. I stedet for at fremme neuronvækst, siger hun, styrker det nye miljø og HDAC-hæmmere synapser og dendritter, hvilket øger forbindelserne mellem regioner. Med andre ord reparerer de kredsløbene.
Selvom hun stadig leder projekter om hjernens udvikling, såvel som om neurovidenskaben om skizofreni og andre lidelser, har hendes igangværende arbejde med HDAC-hæmmere hende særligt entusiastisk, da det peger på en helt ny måde at bekæmpe Alzheimers. Det papir fra 2007 antydede bare mulighederne. Vi har nu nogle meget spændende observationer af en bestemt HDAC, der er ansvarlig for en negativ regulering af indlæring og hukommelse, siger hun. At målrette mod dette enzym, forklarer hun, kunne omkoble det ødelagte kredsløb og forbedre kognition hos Alzheimers patienter.
Vi er meget håbefulde, siger hun. Vi kan have noget i de næste par år, der kan være sikkert og gavnligt nok til at gå ind i mennesker. Grundforskning kan forblive hendes første kærlighed, tilføjer hun. Men hvis mit arbejde kan gøre noget for samfundet eller samfundet, ville jeg blive så glad.