Hvem ejer århundredets største bioteknologiske opdagelse?

Sidste måned i Silicon Valley dukkede biologerne Jennifer Doudna og Emmanuelle Charpentier op i sorte kjoler for at modtage Breakthrough Prize på 3 millioner dollars, en glimrende pris uddelt af internetmilliardærer inklusive Mark Zuckerberg. De havde vundet for at udvikle CRISPR-Cas9, en kraftfuld og generel teknologi til redigering af genomer, der er blevet hyldet som et bioteknologisk gennembrud.

Disse Streptococcus pyogenes-bakterier bruger et DNA-skærende forsvar til at bekæmpe vira. Systemet, kaldet CRISPR, bliver udnyttet til at behandle menneskelig genetisk sygdom.

Ikke klædte sig ud den aften var Feng Zhang (se 35 Innovators Under 35, 2013), en forsker i Cambridge ved MIT-Harvard Broad Institute. Men tidligere i år krævede Zhang sin egen belønning. I april vandt han et bredt amerikansk patent på CRISPR-Cas9, der kunne give ham og hans forskningscenter kontrol over næsten enhver vigtig kommerciel brug af teknologien.

Hvordan endte den højt profilerede pris for CRISPR og patentet på det i forskellige hænder? Det er et spørgsmål, der nu er i centrum af en sydende debat om, hvem der opfandt hvad, og hvornår, der involverer tre stærkt finansierede startup-virksomheder, et halvt dusin universiteter og tusindvis af sider med juridiske dokumenter.

Den intellektuelle ejendomsret i dette rum er ret kompleks, for at sige det pænt, siger Rodger Novak, en tidligere leder af den farmaceutiske industri, som nu er administrerende direktør for CRISPR Terapeutik , en startup i Basel, Schweiz, som blev medstiftet af Charpentier. Alle ved, at der er modstridende påstande.

På spil er rettighederne til en opfindelse, der kan være den vigtigste nye genteknologiske teknik siden begyndelsen af ​​den bioteknologiske tidsalder i 1970'erne. CRISPR-systemet, kaldet en søge- og erstat-funktion for DNA, lader videnskabsmænd nemt deaktivere gener eller ændre deres funktion ved at erstatte DNA-bogstaver. I løbet af de sidste par måneder har forskere vist, at det er muligt at bruge CRISPR til at befri mus for muskelsvind, helbrede dem for en sjælden leversygdom, gøre menneskelige celler immune over for HIV og genetisk modificere aber (se Genome Surgery og 10 Breakthrough Technologies 2014 : Genom redigering).

Der findes endnu ikke noget CRISPR-lægemiddel. Men hvis CRISPR viser sig at være så vigtigt, som forskerne håber, kan kommerciel kontrol over den underliggende teknologi være milliarder værd.

Kontrol med patenterne er afgørende for flere startups, der tilsammen hurtigt rejste mere end 80 millioner dollars for at gøre CRISPR til kure mod ødelæggende sygdomme. De omfatter Medicin udstedt og Intellia Therapeutics , begge i Cambridge, Massachusetts. Virksomheder forventer, at kliniske forsøg kan begynde om så lidt som tre år.

Zhang var med til at stifte Editas Medicine, og i denne uge annoncerede startup'et, at det havde licenseret hans patent fra Broad Institute. Men Editas har ikke syet CRISPR. Det er fordi Doudna, en strukturel biolog ved University of California, Berkeley, også var medstifter af Editas. Og siden Zhangs patent kom ud, er hun brudt med virksomheden, og hendes intellektuelle ejendomsret – i form af hendes eget patentbehandlede patent – ​​er blevet licenseret til Intellia, en konkurrerende startup afsløret kun sidste måned. For at gøre tingene endnu mere komplicerede solgte Charpentier sine egne rettigheder til den samme patentansøgning til CRISPR Therapeutics.

Der findes endnu ikke noget CRISPR-lægemiddel. Men hvis CRISPR viser sig at være så vigtigt, som forskerne håber, kan kommerciel kontrol over den underliggende teknologi være milliarder værd.

I en e-mail sagde Doudna, at hun ikke længere har nogen involvering med Editas. Jeg er ikke en del af virksomhedens team på nuværende tidspunkt, sagde hun. Doudna afviste at besvare yderligere spørgsmål med henvisning til patenttvisten.

Få forskere er nu villige til at diskutere patentkampen. Retssager er sikre, og de bekymrer sig om, at alt, hvad de siger, vil blive brugt mod dem. Teknologien har bragt en masse spænding, og der er også et stort pres. Hvad skal vi gøre? Hvilken slags virksomhed ønsker vi? siger Charpentier. Det hele lyder meget forvirrende for en outsider, og det er også ret forvirrende som insider.

Akademiske laboratorier venter ikke på, at patentkravene bliver ordnet. I stedet ræser de om at samle meget store ingeniørhold for at perfektionere og forbedre genom-redigeringsteknikken. På Boston-campus ved Harvards medicinske skole siger for eksempel George Church, en specialist i genomikteknologi, at han nu har 30 mennesker i sit laboratorium, der arbejder på det.

På grund af al den nye forskning, siger Zhang, er vigtigheden af ​​ethvert patent, inklusive hans eget, ikke helt klart. Det er én vigtig brik, men jeg er ikke rigtig opmærksom på patenter, siger han. Hvad den endelige form for denne teknologi er, der ændrer folks liv, kan være meget anderledes.

Twitter CEO Dick Costolo (yderst til venstre) og skuespillerinden Cameron Diaz overrækker gennembrudsprisen til biologerne Jennifer Doudna og Emmanuelle Charpentier i sidste måned i Mountain View, Californien. Hver vandt $3 millioner.

Det nye genredigeringssystem blev udgravet i bakterier - organismer, der bruger det som en måde at identificere og derefter skære DNA'et fra invaderende vira op. Det arbejde strakte sig over et årti. Så, i juni 2012, udgav et lille team ledet af Doudna og Charpentier et nøgledokument, der viste, hvordan man forvandler det naturlige maskineri til et programmerbart redigeringsværktøj, for at skære enhver DNA-streng, i det mindste i et reagensglas.

Det næste trin var klart - videnskabsmænd havde brug for at se, om redigeringsmagien også kunne arbejde på genomerne af menneskelige celler. I januar 2013 var laboratorierne i Harvard's Church og Broad's Zhang de første til at udgive papirer, der viste, at svaret var ja. Doudna offentliggjorde sine egne resultater et par uger senere.

Alle indså på det tidspunkt, at CRISPR kunne blive en uhyre fleksibel måde at omskrive DNA på og muligvis til at behandle sjældne stofskifteproblemer og genetiske sygdomme så forskellige som hæmofili og den neurodegenerative sygdom Huntingtons.

Venturekapitalgrupper begyndte hurtigt at forsøge at rekruttere nøgleforskerne bag CRISPR, binde patenterne og danne startups. Charpentier kastede sig ind med CRISPR Therapeutics i Europa. Doudna havde allerede startet en lille virksomhed, Caribou Biosciences, men i 2013 sluttede hun sig til Zhang og Church som medstifter af Editas. Med 43 millioner dollars fra førende venturefonde Third Rock Ventures (se 50 Smartest Companies: Third Rock Ventures), Polaris Partners og Flagship Ventures, lignede Editas drømmeholdet for genredigerende startups.

I april i år vandt Zhang and the Broad det første af flere omfattende patenter, der dækker brugen af ​​CRISPR i eukaryoter – eller enhver art, hvis celler indeholder en kerne (se Broad Institute får patent på revolutionær genredigeringsmetode). Det betød, at de havde vundet rettighederne til at bruge CRISPR i mus, grise, kvæg, mennesker - i det væsentlige i alle andre skabninger end bakterier.

Patentet kom som et chok for nogle. Det skyldtes, at Broad havde betalt ekstra for at få det gennemgået meget hurtigt, på mindre end seks måneder, og få vidste, at det var på vej. Sammen med patentet fulgte mere end 1.000 sider med dokumenter. Ifølge Zhang var Doudnas forudsigelser i hendes egen tidligere patentansøgning om, at hendes opdagelse ville virke på mennesker, blot formodninger, og at han i stedet var den første til at vise det i en separat og overraskende opfindelse.

Patentdokumenterne har vakt bestyrtelse. Den videnskabelige litteratur viser, at flere forskere formåede at få CRISPR til at virke i menneskelige celler. Faktisk er dens lette reproducerbarhed i forskellige organismer teknologiens mest spændende kendetegn. Det tyder på, at det i patenttermer var indlysende, at CRISPR ville virke i menneskelige celler, og at Zhangs opfindelse måske ikke var værdig til sit eget patent.

Hvad mere er, er der videnskabelig kredit på spil. For at vise, at han var den første, der opfandt brugen af ​​CRISPR-Cas i menneskelige celler, leverede Zhang snapshots af laboratorie-notesbøger, som han siger viser, at han havde systemet oppe at køre i begyndelsen af ​​2012, selv før Doudna og Charpentier offentliggjorde deres resultater eller arkiverede deres egen patentansøgning. Den tidslinje ville betyde, at han ramte på CRISPR-Cas-redigeringssystemet uafhængigt. I et interview bekræftede Zhang, at han havde gjort opdagelserne på egen hånd. På spørgsmålet om, hvad han havde lært af Doudna og Charpentiers papir, sagde han ikke meget.

Ikke alle er overbeviste. Alt, hvad jeg kan sige, er, at vi gjorde det i mit laboratorium med Jennifer Doudna, siger Charpentier, nu professor ved Helmholtz Center for Infection Research og Hannover Medical School i Tyskland. Alt her er meget overdrevet, fordi dette er et af de unikke tilfælde af en teknologi, som folk virkelig nemt kan opfange, og det ændrer forskernes liv. Tingene sker hurtigt, måske lidt for hurtigt.

Dette er ikke slutningen på patentkampen. Selvom Broad bevægede sig meget hurtigt, forventes advokater for Doudna og Charpentier at indlede en indblandingsprocedure i USA - det vil sige en vinder-tager-alt-retlig proces, hvor en opfinder kan overtage en andens patent. Hvem der vinder vil afhænge af, hvilken videnskabsmand der kan producere laboratorie-notesbøger, e-mails eller dokumenter med de tidligste datoer.

Jeg er meget sikker på, at fremtiden vil afklare situationen, siger Charpentier. Og jeg vil gerne tro på, at historien ender godt.

skjule