Hvis DNA er som software, kan vi så bare rette koden?

I et kapløb om at helbrede sin datter træder en Google-programmør ind i en verden af ​​hyperpersonaliserede stoffer. Ved

• Erika Check Hayden arkiv side

26. februar 2020

Kuzu-familien derhjemme Matthew Monteith

Når du møder hende første gang, vil du ikke kunne fortælle, at Ipek Kuzu lider af en sjælden genetisk sygdom. Den tre-årige leger glad for sig selv i timevis, kører sine legetøjsbiler og laver mad i sit foregivne køkken. Men hun har det ikke godt. Hun er lidt vaklende på fødderne og siger ikke meget, og hvis der ikke bliver gjort noget, kan hun dø midt i 20'erne. Ipek har ataxia-telangiectasia, eller A-T, en sygdom forårsaget af en fejl i hendes DNA. Det forårsager tab af hjerneceller sammen med en høj risiko for infektion og kræft.

Det er den slags problemer, der får læger til at ryste på hovedet. Men Ipeks far, Mehmet, og mor, Tugba, håber, hun slipper for den skæbne. Til dels takket være Mehmets vedholdenhed, en programmør hos Google, blev hun i januar en af ​​de første håndfuld amerikanske patienter, der modtog en hyperpersonaliseret genmedicin, der er skræddersyet til at behandle en unik mutation. Enmandsmedicinen, designet til hende af en Boston-læge, Timothy Yu, bliver kaldt atipeksen, for A-T og Ipek.

Denne historie var en del af vores marts 2020-udgave

• Se resten af ​​problemet
• Abonner

For at skabe atipeksen lånte Yu fra nylige bioteknologiske succeser som genterapi. Nogle nye lægemidler, herunder kræftbehandlinger, behandler sygdom ved direkte at manipulere genetisk information inde i en patients celler. Nu finder læger som Yu ud af, at de kan ændre disse behandlinger, som om de var digitale programmer. Skift koden, omprogrammer stoffet, og der er en chance for at behandle mange genetiske sygdomme, selv dem så usædvanlige som Ipeks.

Den nye strategi kan i teorien hjælpe millioner af mennesker, der lever med sjældne sygdomme, hvoraf langt de fleste er forårsaget af genetiske tastefejl og ikke har nogen behandling. Amerikanske tilsynsmyndigheder siger sidste år, at de indsendte mere end 80 anmodninger om at tillade genetiske behandlinger til enkeltpersoner eller meget små grupper, og at de kan tage skridt til at gøre skræddersyet medicin nemmere at prøve. Nye teknologier, herunder tilpassede genredigeringsbehandlinger ved hjælp af CRISPR, kommer næste gang.

Hvor det havde taget årtier for Ionis at perfektionere sit lægemiddel, satte Yu nu rekord: det tog kun otte måneder for Yu at lave milasen, prøve det på dyr og overbevise US Food and Drug Administration om at lade ham sprøjte det ind i Milas rygsøjle .

Jeg troede aldrig, at vi ville være i stand til overhovedet at overveje at prøve at hjælpe disse patienter, siger Stanley Crooke, en bioteknologisk iværksætter og grundlægger af Ionis Pharmaceuticals, baseret i Carlsbad, Californien. Det er et forbløffende øjeblik.

Antisense lægemiddel

Lige nu vil forsikringsselskaber dog ikke betale for individualiserede genlægemidler, og ingen virksomhed fremstiller dem (selvom nogle planlægger det). Kun få patienter har nogensinde fået dem, normalt efter heltemodige bedrifter med armvridning og fundraising. Og det er ingen fejl, at programmører som Mehmet Kuzu, der arbejder med databeskyttelse, er blandt de første til at forfølge individualiserede stoffer. Som dataloger får de det. Det er alt sammen kode, siger Ethan Perlstein, videnskabelig chef hos Christopher and Dana Reeve Foundation.

En nonprofitorganisation, A-T Children's Project, finansierede det meste af omkostningerne ved at designe og fremstille Ipeks lægemiddel. For Brad Margus, som skabte fonden i 1993, efter at hans to sønner blev diagnosticeret med A-T, kunne ændringen mellem dengang og nu ikke være mere dramatisk. Vi har rejst så mange penge, vi har finansieret så meget forskning, men det er så frustrerende, at biologien bare blev mere og mere kompleks, siger han. Nu bliver vi pludselig præsenteret for denne mulighed for bare at løse problemet ved kilden.

Ipek var kun et par måneder gammel, da hendes far begyndte at lede efter en kur. En genetikerven sendte ham et papir, der beskrev en mulig behandling for hendes nøjagtige form for A-T, og Kuzu fløj fra Sunnyvale, Californien, til Los Angeles for at møde forskerne bag forskningen. Men de sagde, at ingen havde prøvet stoffet i mennesker: Vi har brug for mange flere år for at få det til at ske, fortalte de ham.

Timothy Yu, fra Boston Children's Hospital. Udlånt foto (Yu)

Kuzu havde ikke år. Efter at han vendte tilbage fra Los Angeles, gav Margus ham en tommelfingerkørsel med en video af en tale af Yu, en læge på Boston Children's Hospital, som beskrev, hvordan han planlagde at behandle en ung pige med Battens sygdom (en anden neurodegenerativ tilstand) i hvad presserapporter ville senere døbe en fantastisk illustration af personlig genomisk medicin. Kuzu indså, at Yu brugte den samme genteknologi, som Los Angeles-forskerne havde afvist som en drøm.

Den teknologi kaldes antisense. Inde i en celle koder DNA for information til at lave proteiner. Mellem DNA'et og proteinet kommer der imidlertid budbringermolekyler kaldet RNA, der transporterer geninformationen ud af kernen. Tænk på antisense som spejlbillede-molekyler, der holder sig til specifikke RNA-meddelelser, bogstav for bogstav, og blokerer for, at de bliver omdannet til proteiner. Det er muligt at dæmpe et gen på denne måde, og nogle gange også for at overvinde fejl.

Selvom de første antisense-lægemidler dukkede op for 20 år siden, opnåede konceptet sin første blockbuster-succes først i 2016. Det var da et lægemiddel kaldet nusinersen, fremstillet af Ionis, blev godkendt til at behandle børn med spinal muskelatrofi, en genetisk sygdom, der ellers ville dræbe dem ved deres anden fødselsdag.

Yu, en specialist i gensekventering, havde ikke arbejdet med antisense før, men da han havde identificeret den genetiske fejl, der forårsagede Battens sygdom hos hans unge patient, Mila Makovec, blev det klart for ham, at han ikke behøvede at stoppe der. Hvis han kendte genfejlen, hvorfor så ikke lave et genlægemiddel? Lige pludselig gik en pære, siger Yu. Kunne man ikke prøve at vende dette? Det var så tiltalende en idé, og så simpel en idé, at vi dybest set ikke var i stand til at give slip på det.

Yu indrømmer, at det var dristigt at foreslå hans idé til Milas mor, Julia Vitarello. Men han startede ikke fra bunden. I en demonstration af, hvordan modulære bioteklægemidler kan blive, baserede han milasen på den samme kemi-rygrad som Ionis-lægemidlet, bortset fra at han gjorde Milas særlige mutation til det genetiske mål. Hvor det havde taget årtier for Ionis at perfektionere et lægemiddel, satte Yu nu rekord: det tog kun otte måneder for ham at lave milasen, prøve det på dyr og overbevise US Food and Drug Administration om at lade ham sprøjte det ind i Milas rygrad. .

Hvad der er anderledes nu, er, at en person som Tim Yu kan udvikle et lægemiddel uden forudgående kendskab til denne teknologi, siger Art Krieg, chief scientific officer hos Checkmate Pharmaceuticals, baseret i Cambridge, Massachusetts.

Kildekode

Da der kom nyheder om milasen, hørte Yu fra mere end hundrede familier, der bad om hans hjælp. Det har sat Boston-lægen i en hård position. Yu har planer om at prøve antisense for at behandle et dusin børn med forskellige sygdomme, men han ved, at det ikke er den rigtige tilgang for alle, og han er stadig ved at lære, hvilke sygdomme der kan være mest modtagelige. Og intet er nogensinde enkelt – eller billigt. Hver ny version af et lægemiddel kan opføre sig anderledes og kræver dyre sikkerhedstests på dyr.

Kuzu havde den fordel, at Los Angeles-forskerne allerede havde vist, at antisense kunne virke. Hvad mere er, var Margus enig i, at A-T Children's Project ville hjælpe med at finansiere forskningen. Men det ville ikke være rimeligt at lave behandlingen kun for Ipek, hvis fonden betalte for det. Så Margus og Yu besluttede at teste antisense-lægemidler i cellerne hos tre unge A-T-patienter, inklusive Ipek. Uanset hvilke børns celler, der reagerede bedst, ville blive valgt.

Ipek overlever muligvis ikke efter 20'erne uden behandling. Matthew Monteith

Mens han ventede på testresultaterne, indsamlede Kuzu omkring $200.000 fra venner og kolleger hos Google. En dag landede en e-mail i hans indbakke fra en anden Google-medarbejder, som var i gang med at indsamle penge for at hjælpe et sygt barn. Da han læste det, følte Kuzu et stød af anerkendelse: hans kollega, Jennifer Seth, arbejdede også med Yu.

Seths datter Lydia blev født i december 2018. Babyen, med smukke buttede kinder, bærer på en mutation, der forårsager anfald og kan føre til alvorlige handicap. Seths mand Rohan, en velforbundet Silicon Valley-iværksætter, omtaler problemet som en lillebitte tilfældig mutation i hendes kildekode. The Seths har rejst mere end $2 millioner, meget af det fra kolleger.

Brugerdefineret lægemiddel

På det tidspunkt var Yu klar til at give Kuzu den gode nyhed: Ipeks celler havde reageret bedst. Så sidste september pakkede familien sammen og flyttede fra Californien til Cambridge, Massachusetts, så Ipek kunne begynde at få atipeksen. Det lille barn fik sin første dosis i januar, under generel anæstesi, gennem en lumbalpunktur i hendes rygsøjle.

Efter et år håber Kuzus at finde ud af, om stoffet hjælper eller ej. Læger vil spore hendes hjernevolumen og måle biomarkører i Ipeks cerebrospinalvæske som en aflæsning af, hvordan hendes sygdom skrider frem. Og et team hos Johns Hopkins vil hjælpe med at sammenligne hendes bevægelser med andre børns, både med og uden A-T, for at observere, om de forventede sygdomssymptomer er forsinkede.

En alvorlig udfordring, som genlægemidler står over for enkeltpersoner, er, at det i sidste ende kan være umuligt at være sikker på, at de virkelig virker. Det skyldes, at den hastighed, hvormed sygdomme som A-T udvikler sig, kan variere meget fra person til person. At bevise, at et lægemiddel er effektivt, eller at afsløre, at det er en dud, kræver næsten altid indsamling af data fra mange patienter, ikke kun én. Det er vigtigt for forældre, der er klar til at betale hvad som helst, prøve hvad som helst, at forstå, at eksperimentelle behandlinger ofte ikke virker, siger Holly Fernandez Lynch, advokat og etiker ved University of Pennsylvania. Der er risici. At prøve én kunne udelukke andre muligheder og endda fremskynde døden.

Kuzu siger, at hans familie vejede risici og fordele. Da det er første gang for den slags stoffer, var vi lidt bange, siger han. Men, konkluderede han, der er ikke andet at gøre. Dette er det eneste, der kan give håb til os og de andre familier.

En anden hindring for ultrapersonlige stoffer er, at forsikringen ikke betaler for dem. Og indtil videre er medicinalfirmaer heller ikke interesserede. De prioriterer stoffer, der kan sælges tusindvis af gange, men så vidt nogen ved, er Ipek den eneste i live med hendes nøjagtige mutation. Det efterlader familier med ekstraordinære økonomiske krav, som kun de velhavende, heldige eller velforbundne kan opfylde. At udvikle Ipeks behandling har allerede kostet 1,9 millioner dollars, vurderer Margus.

Nogle videnskabsmænd mener, at agenturer som US National Institutes of Health bør hjælpe med at finansiere forskningen og vil presse deres sag på et møde i Bethesda, Maryland, i april. Hjælp kunne også komme fra Food and Drug Administration, som er ved at udvikle retningslinjer, der kan fremskynde læger som Yus arbejde. Agenturet vil modtage opdateringer om Mila og andre patienter, hvis nogen af ​​dem oplever alvorlige bivirkninger.

FDA overvejer også at give læger mere spillerum til at modificere genetiske lægemidler for at prøve på nye patienter uden at sikre sig nye tilladelser hver gang. Peter Marks, direktør for FDA's Center for Biologisk Evaluering og Forskning, sammenligner traditionel lægemiddelfremstilling med fabrikker, der masseproducerer identiske T-shirts. Men, påpeger han, er det nu muligt at bestille en individuel basis-T-shirt broderet med et firmalogo. Så lægemiddelfremstillingen kunne også blive mere tilpasset, mener Marks.

Brugerdefinerede stoffer, der bærer præcis det budskab, et sygt barns krop har brug for? Hvis vi når dertil, vil æren gå til virksomheder som Ionis, der udviklede de nye typer genmedicin. Men det bør også gå til Kuzus - og til Brad Margus, Rohan Seth, Julia Vitarello og alle de andre forældre, der forsøger at redde deres børn. Dermed gør de hyperpersonlig medicin til virkelighed.

Erika Check Hayden er direktør for videnskabskommunikationsprogrammet ved University of California, Santa Cruz.

skjule