211service.com
Hvorfor celler dør
I mange år har biologer vidst, at celler dør på forudsigelige tidspunkter under udviklingen: haletudser mister deres hale og bliver til frøer; menneskelige fostre mister vævet mellem deres fingre og tæer under prænatal udvikling. Der var dog meget lidt kendt om mekanismen, indtil Robert Horvitz '68 og andre forskere identificerede og beskrev processen med programmeret celledød. Deres arbejde gav dem 2002 Nobelprisen i fysiologi eller medicin.
På det tidspunkt [Horvitz begyndte sin forskning] troede de fleste videnskabsmænd, at celler døde, fordi de ikke havde noget valg, siger Craig B. Thompson, formand for Institut for Kræftbiologi ved University of Pennsylvania. Forskere troede, at celler døde, når de blev berøvet ilt eller blev beskadiget af noget i deres miljø.
Med udgangspunkt i det foreløbige arbejde af Sydney Brenner og John E. Sulston, videnskabsmændene, som han delte sidste års Nobelpris med, identificerede Horvitz specifikke gener, der udløser celledød i cellerne i en millimeter lang jordlevende nematode ved navn Caenorhabditis elegans . Uden tilstedeværelsen af disse gener, fastslog Horvitz, kunne visse celler leve på ubestemt tid. I efterfølgende undersøgelser viste han, at lignende gener er til stede i mennesker.
Det ændrede alt, siger Thompson. Det viste sig, at disse celler vælger at eliminere sig selv. I bund og grund begår de selvmord. Ved at bevise den genetiske komponent var Horvitz i stand til at demonstrere, at programmeret celledød er en normal, fundamental og kontrolleret biologisk proces i celler.
Horvitz' vej til Nobel var ikke helt forudsigelig. Som MIT-studerende tog han hovedfag i matematik og økonomi. Men, fortalte han MIT-samfundet i et foredrag på campus sidste efterår, det var sidst i 60'erne, og jeg ville gøre noget anderledes.
For ham betød noget andet at flytte på tværs af byen for at tage en ph.d. i biologi i James Watsons laboratorie på Harvard University, som sammen med Francis Crick havde opdaget DNA-strukturen og bekræftet, at den bærer arvelig information. Watson samarbejdede med to andre forskere i sit laboratorium, Wally Gilbert og Klaus Weber. Horvitz husker, at trojkaen var utroligt stimulerende. Deres kombinerede træning efterlod mig ikke bange for at nærme mig ethvert nyt problem i enhver sammenhæng, siger han. Horvitz fastholdt denne mentalitet gennem hele sit postdoktorale stipendium, som han startede i 1974 under Sydney Brenner ved Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology i Cambridge, England.
At deltage i Brenners laboratorium var et naturligt valg for Horvitz. Brenner var blevet krediteret for at indse, at på grund af sin enkelhed, C. elegans giver en ideel model til at studere celledifferentiering og organudvikling. Den voksne nematode omfatter kun 959 celler; den vokser fra æg til modenhed på kun tre dage; og fordi den er gennemsigtig, er den let at overvåge under et mikroskop. Horvitz ønskede at studere nervesystemet gennem genetik. Udsigten til at kombinere genetik og neurobiologi i begyndelsen af 1970'erne efterlod meget få muligheder, og det, jeg havde hørt om Sydney og hans orme, siger han, var meget tiltalende.
John Sulston havde sluttet sig til Brenners laboratorium i 1969. I samarbejde med Horvitz kortlagde Sulston hele cellelinjen - fra det befrugtede æg til den voksne organisme - af C. elegans . Med kortet var Sulston i stand til at demonstrere, at den voksne C. elegans indeholder altid præcis 959 celler. Desuden er hver C. elegans genererer præcis 1.090 celler i løbet af sin levetid. Det betyder, at i hver nematode følger de samme 131 celler nøjagtig den samme vej og dør på nøjagtig samme tidspunkt af livet. Horvitz siger, at hans Nobelarbejde begyndte som en søgen efter at opdage, hvordan og hvorfor disse celler dør.
I 1978 vendte Horvitz tilbage til MIT som assisterende professor i biologi og fortsatte med at bygge videre på sit tidlige arbejde med generne fra C. elegans . Han opdagede generne Ced-9, Ced-4 og Ced-3, og sammen med andre i sit laboratorium bestemte han deres genetiske kernevej: Ced-3 er morderen; Ced-4 virker ved at udløse Ced-3 til at dræbe; og Ced-9 er et beskyttergen. Når Ced-9 er tændt, forhindrer det Ced-4 i at udløse Ced-3. Endnu mere bemærkelsesværdigt indså Horvitz, at den programmerede celledødsvej grundlæggende er den samme i mere komplekse organismer.
Horvitz udgav sit første papir, der beskrev den vej i C. elegans i 1986, men det var i begyndelsen af 1990'erne, da hans laboratorium var i stand til at påvise eksistensen af menneskelige modstykker til C. elegans gener, at medicinalvirksomheder begyndte at undersøge det terapeutiske potentiale i Horvitz’ forskning.
Feltet har virkelig taget fart i de sidste 10 år, sagde Junying Yuan, en tidligere Harvard-studerende, som var en af Horvitz' rådgivere i sit laboratorium. Nu en professor i cellebiologi ved Harvard Medical School, siger Yuan: Da jeg udgav mit speciale i Bobs laboratorium i 1993, var der måske 100 artikler offentliggjort det år om programmeret celledød. Nu er der mere som 100 om ugen.
Uanset hvilken indflydelse hans opdagelser måtte have på behandlingen af sygdom, har Horvitz' arbejde allerede påvirket den måde, udviklingsbiologer tænker på celle- og vævsudvikling. Han har vist, at programmeret celledød er en fundamental, genetisk styret biologisk proces, og hans opdagelse af, at programmeret celledød følger næsten den samme proces i alle mulige organismer, demonstrerer princippet om biologisk universalitet.
I sit foredrag på campus sidste efterår påpegede Horvitz, nu David H. Koch-professor i kræftbiologi ved Instituttet, at uanset om organismen er en orm, frugtflue, gær eller menneske, så er der gener og genveje i alle. af os, der er slående ens.