Hvorfor vi gør, hvad vi gør

Meget af vores sundhed og lykke er forankret i vores egen adfærd: om vi træner og spiser rigtigt, om vi træffer valg som optimister eller som pessimister, om vi forbliver motiverede til at nå vores mål eller holder os til status quo. Men selv de bedste bevidste intentioner udmønter sig ikke altid i den adfærd, vi ønsker. I stigende grad begynder neurovidenskabsmænd at se - og endda manipulere - den hjerneaktivitet, der er ansvarlig for at omdanne tanker og følelser til handlinger. Dette arbejde rejser den fristende mulighed for, at vi kunne finde mere præcise terapier til tilstande som humørsygdomme og angst, tvangsadfærd og afhængighed.

Institutprofessor Ann Graybiel, PhD '71, er i spidsen for denne forskning, efter at have viet en stor del af en karriere nu i sit femte årti til at forstå et tilsyneladende ydmygt sæt hjernestrukturer kaldet basalganglierne. Engang kendt kun for at hjælpe med at kontrollere bevægelser, menes denne region dybt inde i hjernen nu at spille grundlæggende roller i, hvordan vi lærer, behandler følelser, træffer beslutninger og tilegner os vaner. Og det tankeskifte skyldes i ikke ringe del forskningen udført i Graybiels laboratorium.

Hendes arbejde har allerede givet indsigt i mønstre af hjerneaktivitet forbundet med bevægelsesforstyrrelser og psykiatriske sygdomme. Nylige undersøgelser, der bruger lys til at kontrollere individuelle hjerneceller, viser for eksempel, hvordan afbrydelse af noget af denne aktivitet kan kontrollere vanedannelse eller pessimistisk beslutningstagning. Selvom denne teknik, kendt som optogenetik, stadig kun er et forskningsværktøj, er hun overbevist om, at sådanne teknologiske fremskridt holder terapeutiske løfter – og at det at lære om disse dybe mønstre i hjernen også vil være vigtigt for alle, der undrer sig: Hvad får mig til at gøre hvad Jeg gør?

Dette er virkelig vigtigt for hverdagen, og det er virkelig vigtigt på et socialt og samfundsmæssigt niveau, siger Graybiel, en efterforsker ved MIT's McGovern Institute for Brain Research og medlem af afdelingen for hjerne- og kognitiv videnskab. Vi mennesker har brug for at forstå disse ting om os selv.

En ny hjernearkitektur
Studiet af hjernen har længe været hæmmet af sparsommeligheden af ​​de tilgængelige teknikker til at løse store spørgsmål om arten af ​​tanker, erindringer og beslutninger. I dag nyder feltet en renæssance drevet af teknologier, der tilbyder nye måder at studere kommunikationsmønstre mellem celler og områder af hjernen på. Det giver nogle fantastiske gennembrud i evnen til at manipulere kompleks adfærd. Graybiels tidlige grundlæggende indsigt i hjernens grundlæggende arkitektur var blandt dem, der lagde grunden til disse gennembrud.

Graybiel blev født i Boston i 1942, men voksede op i Pensacola, Florida, hvor piger i niende klasse fra hendes tid studerede syning, men ikke naturvidenskab. Efter kostskole i Washington, D.C., studerede hun kemi og biologi på Harvard og tog til MIT, hvis psykologiafdeling, ledet af Hans-Lukas Teuber, var en magnet for pionerer inden for neurovidenskab.

På det tidspunkt - slutningen af ​​1960'erne - udførte videnskabsmænd skelsættende eksperimenter, der begyndte at kortlægge, hvordan de systemer, der styrer syn og berøring, var organiseret i hjernen. Der var så få teknikker til at studere hjernen, siger Graybiel, men det var en meget spændende tid. Forskere var begyndt at måle elektriske signaler i dyrenes hjerneceller for at kortlægge organiseringen af ​​neocortex, den foldede ydre skorpe af hjernen, der er sæde for højere funktioner som perception og bevidst tanke.

Da hun kom til MIT-fakultetet to år efter at have modtaget sin ph.d. i 1971, specialiserede Graybiel sig i at studere hjernens anatomi. Hun var godt rustet til den opgave ved sin uddannelse under den store neuroanatom Walle Nauta, som udviklede specielle farvninger, der kunne påføres menneske- eller dyrs hjernevæv for at spore, hvordan hjernefibre var forbundet. Det var æstetisk tiltalende arbejde, siger hun. Hjernen er tilfældigvis meget smuk. Det behøver det ikke at være, men det er bare ekstraordinært smukt.

De fleste pletter var designet til at vise cellernes fysiske egenskaber, men Graybiel udviklede nye pletter, der afslørede placeringen af ​​kemikalier, som cellerne bruger til at kommunikere, hvilket skaber et kort over kemisk aktivitet.

Denne strategi viste sig at være nyttig til at afsløre organiseringen af ​​hjernen. På nogle områder havde denne organisation været let at se: neocortex var fascinerende, for eksempel fordi den indeholdt en lagkage af præcist ordnede neuroner, der antydede kompleksiteten af ​​dens funktioner. Men andre regioner virkede kaotiske ved første øjekast. Det er bare fabelagtigt, siger Graybiel om neocortex. Så ser du nedenunder, og der er denne enorme kugle af neuroner, der tilsyneladende ikke er elegant organiseret; det ser meget ydmygt ud, men det er enormt. Denne gigantiske glop af hjernevæv var striatum, en del af de basale ganglier, som blev set som et mere primitivt område af hjernen.

Da hun påførte sine kemiske pletter på den tilsyneladende homogene masse af striatum, kom der pludselig et organiserende princip til syne. Striatumets celler var arrangeret i kemisk adskilte rum, som Graybiel kaldte striosomer. Denne indsigt afslørede en ny måde at forstå hjernens anatomi: gennem kemi snarere end formen eller orienteringen af ​​celler. Paul Glimcher, en neurobiolog ved New York University, som er blevet inspireret af hendes arbejde, kalder Graybiels udforskning af striatums struktur det sidste af de heroiske neuroanatomiske projekter i klassisk hjerneanatomi.

Dechifrering af en mosaik
Striatumet viste sig at være meget mere interessant, end folk troede, og Graybiel har brugt sin karriere på at søge at forstå det og de neurale kredsløb, som det fungerer som et knudepunkt for. Da hun begyndte sin forskning, var striatum kendt for at være involveret i bevægelsesforstyrrelser som Parkinsons sygdom, som er forårsaget af døden af ​​hjerneceller, der leverer dopamin til den del af hjernen. Siden da har det været forbundet med en fascinerende række af hjernefunktioner, herunder motivation, belønning, vanedannelse og beslutningstagning.

For Graybiel er organisationen, som hun afslørede i striatum, nøglen til at forstå, hvordan det fungerer. Hvis du kunne forestille dig den smukkeste mosaik ... det er sådan striatum er, siger hun, kun det er i 3D. Fliserne i denne mosaik er kemisk adskilte striosomer. Individuelle striosomer og deres omgivende cellematricer ser ud til at udgøre separate grupper af fliser eller moduler forbundet med forskellige dele af hjernen.

Det er tydeligt, at striatumet indeholder informationshubs, der forbinder områder placeret over det, i neocortex, med regioner, der ligger under det, som styrer følelser og humør. I de seneste år har Graybiels laboratorium produceret nøgleresultater, der belyser kommunikationen mellem disse regioner og den rolle, denne kommunikation spiller i at bestemme adfærd. Striatums modulære arkitektur, mener hun, er en meget anderledes måde at organisere information på end den, der ses i den lagdelte cortex. Hun er kommet til at se det som et læremiddel: det samler information fra andre hjerneområder, så vi hurtigt kan vælge, hvilken adfærd vi skal udføre, og til sidst handle instinktivt.

Nogle dele af striatum er involveret i at lære, planlægge, forudse belønninger og foretage værdivurderinger om, hvorvidt noget er positivt eller negativt. Andre dele giver os mulighed for at danne vaner. Disse synes at involvere en anden form for hjernefunktion, hvor vi ikke aktivt forudser og dømmer, men automatisk udspiller et tidligere lært manuskript.

Undersøgelser i Graybiels laboratorium udforsker begge disse processer, og hvordan de interagerer. Den ene, ledet af forsker Ken-ichi Amemori, undersøgte et område af cortex, der ser ud til at kommunikere med striatum og er forbundet med angst og depression. Når dyr stod over for en opgave, der gav kombinationer af negative og positive resultater (et irriterende pust af luft og en madbelønning), gjorde det at stimulere det område, at de ville undgå det negative resultat, selvom det betød at gå glip af belønningen, hvilket afspejlede en tendens. at træffe pessimistiske beslutninger. Forskerne var i stand til at blokere denne tendens med et angstdæmpende lægemiddel. Amemori's forskning antyder, at et uafhængigt hjernekredsløb styrer denne pessimistiske beslutningstagning, og han undersøger nu et andet kredsløb, der kan kontrollere beslutninger, der træffes ud fra en antagelse om et positivt resultat, og udfordrer den konventionelle opfattelse, at vurdering af omkostninger og fordele er en enkelt samlet proces.

Graybiel mener, at sådanne fund kunne identificere hjernekredsløb, der håndterer stærkt følelsesladede beslutninger, der afhænger af vurderinger om, hvorvidt et resultat vil være godt eller dårligt. Mange af vores følelsesliv er meget rige, men vi er nødt til at træffe beslutninger, der nogle gange er 'føl det i maven'-beslutninger, siger hun. Med andre ord skal de komplekse følelser og opfattelser smelte sammen til et simpelt ja eller nej. Hun ønsker at forstå, hvad der motiverer denne beslutningstagning, og hvorfor denne følelsesmæssige evaluering går skævt i visse psykiatriske lidelser.

En anden undersøgelse afslørede, hvilken rolle dopamin spiller i at forudse, hvor langt vi er fra fjerne belønninger. Ved at undersøge rotter, der løber i en labyrint, fandt gradstuderende Mark Howe, PhD '13, at mængden af ​​dopamin frigivet i striatum langsomt steg, efterhånden som rotterne nærmede sig deres mål. Disse dopaminramper var stejlere, når der forventedes en større belønning, eller når målet var længere væk; de kan hjælpe med at bevare motivationen til at nå et mål.

Fra beslutninger til vaner
Mål, motivationer og værdier hjælper os med at vælge adfærd, men vanemæssig adfærd er fundamentalt anderledes. De første par gange, en person ryger en cigaret, siger Graybiel, er alt meget frivilligt - de prøver det af. Men hvis det bliver en vane, bliver hvert trin af rygning – at skubbe cigaretten ud af pakken, tænde den og indånde – indgroet. Selvom man virkelig ikke vil, er det svært at lade være, siger hun.

Det samme fænomen forekommer hos forsøgsdyr. Hendes hold træner rotter til at køre en simpel T-formet labyrint og belønner dem, når de drejer til højre eller venstre som svar på en af ​​to hørbare toner. Til sidst bliver aktiviteten vane: rotterne bliver ved med at dreje til højre eller venstre, selvom belønningen tages væk eller gøres ubehagelig (chokoladegodbidderne, der normalt møder dem, er fyldt med et kemikalie, der smager dårligt). Når rotter først lærer labyrinten, affyrer neuroner i striatum hele løbeturen. Men efterhånden som ruten bliver vane, ændres mønsteret, hvor neuronal aktivitet hovedsageligt stiger i begyndelsen og slutningen af ​​opgaven. Det her foreslår at vaner er forbundne sekvenser af adfærd, lagret som let tilgængelige bidder, der kan udføres uden at tænke hvert trin igennem.

Graybiels laboratorium har også været i spidsen for forskning, der bruger optogenetik til at studere kompleks adfærd. Med denne teknik kan videnskabsmænd bruge lyseksponering til præcist at lukke eller stimulere dele af hjernen i frit bevægende dyr, hvilket åbner op for nye måder at studere adfærd på. Som postdoc ledede Kyle Smith, som nu er adjunkt ved Dartmouth College, forskning, der viste, at han kunne bryde en labyrintløbende vane hos rotter, hvis han slukkede for en del af hjernen kaldet den infralimbiske cortex - et af områderne i cortex, der taler til striatum - mens rotterne løb. Det undersøgelse tyder på, at selv de mest automatiske opgaver er under umiddelbar kontrol af beslutningscentre i hjernen. En nyere undersøgelse af Smith og Graybiel fandt ud af, at aflukning af den infralimbiske cortex kan forhindre rotterne i at tilegne sig en vane i første omgang.

TIL undersøgelse at Graybiel og kolleger udgivet sidste år i Science ser på den negative side af vanedannelse: kompulsiv adfærd. Et hold ledet af postdoc Eric Burguière undersøgte en dyremodel for obsessiv-kompulsiv lidelse ved hjælp af mus udviklet til at mangle et gen involveret i cellekommunikation i striatum. Ved gentagne gange at følge en tone med en vanddråbe i ansigtet, som får musene til at soignere sig selv refleksivt, konditionerede de musene til at soignere, hver gang de hørte tonen. Både de konstruerede mus og normale mus tog den vane at soignere efter tonen, men de normale mus lærte at vente, indtil vanddråben faktisk ramte, mens de tvangsmæssige mus striglede, så snart de hørte det. Da forskerne brugte optogenetik til at dæmpe lysfølsomme celler i cortex, der kommunikerer med striatum, stoppede OCD-musene med at pleje tvangsmæssigt og sparede deres anstrengelser, indtil vanddråben rørte dem.

Nu, siger Graybiel, vil vi gerne vide, hvad det er, der starter denne proces med at blive gentagen. Hun mener, at det vil være muligt at udvikle nye måder at behandle lidelser i disse hjernesystemer på. For eksempel kunne enheder, der i øjeblikket bruges til dyb hjernestimulering, forfines og kombineres med enheder, der frigiver lægemidler, eller en tilgang som optogenetik kan bruges til sikkert at modulere specifikke hjernekredsløb.

En ambitiøs dagsorden
Graybiel har modtaget videnskabens bedste udmærkelser – inklusive 2001 National Medal of Science, landets højeste videnskabs- og teknologipris – og delte 2012 Kavli-prisen i neurovidenskab. I 2002 blev hun tildelt MITs James R. Killian Faculty Achievement Award, som anerkender fakultetsmedlemmers ekstraordinære professionelle præstation. Hun er også blevet anerkendt for sin forskning i Parkinsons sygdom; blandt andre udmærkelser blev hun udnævnt til Harold S. Diamond Professor af National Parkinson Foundation i 2006.

Årtier efter hendes afgørende opdagelser om hjernens anatomi, befinder hun sig nu i forkant med forskning, der forbinder hjerneaktivitet med adfærd. Hun har opsøgt samarbejdspartnere som Karl Deisseroth, en bioingeniør fra Stanford University, der var banebrydende for optogenetik, for at mestre nye værktøjer. Deisseroth siger, at hendes studier, der bruger optogenetik til at studere adfærd, er skelsættende og hjælper med at definere feltet.

De fleste laboratorier specialiserer sig i et begrænset sæt af teknikker - nogle bruger molekylærbiologi og genetik, nogle bruger billeddannelse, nogle analyserer hjernebølger, andre optager elektriske signaler i hjernen. Graybiel og hendes kolleger har gjort alt dette, da de forfølger en usædvanlig mangfoldig række af forskningsprojekter. Hun genopfinder altid sig selv, siger Glimcher fra NYU. Hendes indtog i dyrefysiologi, som forbinder hjerneaktivitet med specifik adfærd, er ekstraordinært ambitiøs for nogen i midten af ​​karrieren, siger han; det er en bitter hård disciplin, der kræver at huse dyr og træne dem til at udføre komplekse opgaver, konstruere meget følsomme elektriske optageenheder og analysere bunker af data. Men Graybiel, tilføjer han med et grin, er bare ikke en normal person.

Graybiels ambition er en drivkraft i hendes store og aktive laboratorium, men hun er også kendt for sin jordnære varme. Glimcher husker første gang, han var opført som ligestillet med Graybiel og flere andre sværvægtere på et neurovidenskabskonferenceprogram, selvom han var yngre og følte sig lidt som et opvarmningsband. De andre talere, siger han, var forbeholdne, men hun lagde sin hånd på hans arm og sagde: Jeg elsker bare dine papirer. Lad os sidde sammen til frokost og tale om neurovidenskab.

Mens hendes tidligere arbejde med at studere skønheden og logikken i hjernens anatomi var tilfredsstillende, er det mest begejstrede hende udsigten til rent faktisk at hjælpe mennesker. (Den slags arbejde ser ud til at køre i hendes familie: hendes far var både kardiolog og forsker, og hendes bror er også læge.) I sidste ende er vi meget, meget håbefulde, at den slags resultater forsvinder. at have en ret direkte hjælpsom indflydelse i klinikken, siger hun. EN samarbejde mellem hendes laboratorium og forskere i New Zealand og Japan, for eksempel, fandt i en postmortem undersøgelse, at hjernen hos mennesker med Huntingtons sygdom, som led af humørsygdomme, har en usædvanlig alvorlig degeneration i deres striosomer, hvilket tyder på en direkte sammenhæng mellem disse strukturer og humørregulering . Og at løse de forskellige trin i vanedannelsen kan føre til nye måder at behandle OCD på eller den tvangsmæssige adfærd, der nogle gange ledsager autisme.

Selvom hun har mere end sin del af laurbærrene at hvile på, er Graybiel mere tilbøjelig til at se fremad. En del af min tid tænker jeg på, hvad vi laver nu, men en del af min tid tænker jeg: 'Åh, det kunne vi godt,' siger hun. Jeg føler, at vi lige er i gang.

skjule