211service.com
I fremtiden vil vi ikke redigere genomer - vi vil bare udskrive nye
Hvorfor et nyt design af den ydmyge gær kunne sætte gang i den næste industrielle revolution. 16. februar 2018
NYU School of Medicine
I det mindste siden tørstige sumerere begyndte at brygge øl for tusinder af år siden, Homo sapiens har haft et tæt forhold til Saccharomyces cerevisiae , den encellede svamp bedre kendt som ølgær. Gennem gæring var mennesker i stand til at udnytte en mikroskopisk art til vores egne formål. I disse dage producerer gærceller ethanol og insulin og er arbejdshesten i videnskabelige laboratorier.
Det betyder ikke S. cerevisiae kan ikke forbedres yderligere - i hvert fald ikke hvis Jef Boeke har sin vilje. Direktøren for Institute for Systems Genetics ved New York Universitys Langone Health, Boeke leder et internationalt team på hundredvis dedikeret til at syntetisere de 12,5 millioner genetiske bogstaver, der udgør en gærs cellers genom.
I praksis betyder det gradvist at erstatte hvert gærkromosom - der er 16 af dem - med DNA fremstillet på kemiske synthesizere i komfurstørrelse. Mens de går, strømliner Boeke og samarbejdspartnere ved næsten et dusin institutioner gærgenomet og sætter bagdøre ind for at lade forskere blande dets gener efter behag. I sidste ende vil den syntetiske gær – kaldet Sc2.0 – kunne tilpasses fuldt ud.
I løbet af de næste 10 år kommer syntetisk biologi til at producere alle slags forbindelser og materialer med mikroorganismer, siger Boeke. Vi håber, at vores gær kommer til at spille en stor rolle i det.
Tænk på projektet som noget i retning af Henry Fords første bil - håndbygget og for nu en af slagsen. En dag kan vi dog rutinemæssigt designe genomer på computerskærme. I stedet for at manipulere eller endda redigere en organismes DNA, kunne det blive nemmere blot at udskrive en ny kopi. Forestil dig designeralger, der laver brændstof; sygdomssikre organer; selv uddøde arter genopstod.
Jef Boeke leder en indsats for at skabe gær med et menneskeskabt genom. NYU School of Medicine
Jeg tror, det her kunne være større end rumrevolutionen eller computerrevolutionen, siger George Church, en genomforsker ved Harvard Medical School.
Forskere har tidligere syntetiseret de genetiske instruktioner, der driver vira og bakterier. Men gærceller er eukaryote - hvilket betyder, at de begrænser deres genomer i en kerne og samler dem i kromosomer, ligesom mennesker gør. Deres genomer er også meget større.
Det er et problem, fordi syntetisering af DNA stadig ikke er nær så billigt som at læse det. Et menneskeligt genom kan nu sekventeres for 1.000 dollars, mens omkostningerne stadig falder. Til sammenligning, for at erstatte hvert DNA-bogstav i gær, bliver Boeke nødt til at købe 1,25 millioner dollars af det. Tilføj arbejdskraft og computerkraft, og de samlede omkostninger ved projektet, der allerede har været i gang i et årti, er betydeligt mere.
Sammen med blandt andre Church er Boeke leder af GP-write, en organisation, der går ind for international forskning for at reducere omkostningerne ved design, konstruktion og testning af genomer med en faktor tusind i løbet af det næste årti. Vi har alle mulige udfordringer, vi står over for os selv som art på denne planet, og biologi kan have en enorm indflydelse på dem, siger han. Men kun hvis vi kan reducere omkostningerne.
Bunden i vejret
En videnskabsmand ved navn Ronald Davis ved Stanford foreslog først muligheden for at syntetisere gærgenomet på en konference i 2004 - selvom Boeke oprindeligt ikke så pointen. Hvorfor skulle nogen ønske at gøre dette? husker han, at han tænkte.
Men Boeke kom frem til ideen om, at fremstilling af et gærgenom kunne være den bedste måde at forstå organismen på. Ved at udskifte hver del kan du måske lære, hvilke gener der er nødvendige, og hvilke organismen kan leve uden. Nogle teammedlemmer kalder ideen build to understand.
Det er et andet syn på at prøve at forstå, hvordan levende ting fungerer, siger Leslie Mitchell, en postdoc-stipendiat i NYU-laboratoriet og en af hoveddesignerne af den syntetiske gær. Vi lærer, hvilke huller i vores viden der findes i en bottom-up genetisk tilgang.
Joel Bader, en datalog hos Johns Hopkins, skrev under på at udvikle software, der lader forskere se gærkromosomerne på en skærm og holde styr på versioner, efterhånden som de ændrede sig, som en Google Docs for biologi. Og i 2008, for at lave DNA'et, lancerede Boeke et bachelorkursus på Hopkins kaldet Build a Genome. Studerende ville lære grundlæggende molekylærbiologi, da hver enkelt samlede en kontinuerlig strækning på 10.000 DNA-bogstaver, der skulle gå til syntetisk gær-projektet. Senere sluttede flere institutioner i Kina sig til for at dele arbejdsbyrden sammen med samarbejdspartnere i Storbritannien, Australien og Japan.
Vi tildeler kromosomer til individuelle hold, som at tildele et kapitel i en bog, og de har friheden til at bestemme, hvordan de skal gøre det, så længe det er baseret 100 procent på det, vi designer, siger Patrick Cai, en syntetisk biolog ved University of Manchester og gærprojektets internationale koordinator.
Næste skridt
Det tog Boeke og hans team otte år, før de var i stand til at udgive deres første fuldt kunstige gærkromosom. Projektet er siden accelereret. I marts sidste år blev de næste fem syntetiske gærkromosomer beskrevet i en række artikler i Videnskab , og Boeke siger, at alle 16 kromosomer nu er mindst 80 procent færdige. Disse bestræbelser repræsenterer den største mængde genetisk materiale, der nogensinde er syntetiseret og derefter sat sammen.
Det hjælper, at gærgenomet har vist sig bemærkelsesværdigt modstandsdygtigt over for holdets visioner og revisioner. Den største overskrift her er nok, at man kan torturere genomet på en lang række forskellige måder, og gæren griner bare, siger Boeke.
George Church fra Harvard University taler ved et møde mellem genomingeniører.
Boeke og hans kolleger erstatter ikke blot det naturlige gærgenom med et syntetisk (bare at lave en kopi af det ville være et stunt, siger Church). Igennem organismens DNA har de også placeret molekylære åbninger, som de usynlige brud i en tryllekunstners stålringe. Disse lader dem blande gærkromosomerne som et sæt kort, som Cai udtrykker det. Systemet er kendt som SCRaMbLE, til syntetisk kromosomrekombination og modifikation ved LoxP-medieret evolution.
Resultatet er højhastigheds, menneskedrevet evolution: millioner af nye gærstammer med forskellige egenskaber kan testes i laboratoriet for fitness og funktion i applikationer som i sidste ende medicin og industri. Mitchell forudser, at Sc2.0 med tiden vil fortrænge al den almindelige gær i videnskabelige laboratorier.
Den ultimative arv fra Boekes projekt kan afgøres af, hvilket genom, der bliver syntetiseret næste gang. GP-write-gruppen forestillede sig oprindeligt, at det ville være en stor udfordring at lave et syntetisk menneskeligt genom. Nogle bioetikere var uenige og kritiserede planen skarpt. Boeke understreger, at gruppen ikke vil lave et projekt, der har til formål at lave et menneske med et syntetisk genom. Det betyder ingen designerfolk.
Bortset fra etiske overvejelser er syntetisering af et fuldstændigt menneskeligt genom - som er over 250 gange større end gærgenomet - upraktisk med nuværende metoder. Indsatsen for at fremme teknologien mangler også finansiering. Boekes gærarbejde er blevet finansieret af National Science Foundation og af akademiske institutioner, inklusive partnere i Kina, men det større GP-write-initiativ har ikke tiltrukket større støtte, bortset fra en første donation på $250.000 fra computerdesignfirmaet Autodesk. Sammenlign det med Human Genome Project, som nød mere end 3 milliarder dollars i amerikansk finansiering.
Det her er en revolution, vi ikke ønsker at komme bagud med, siger Church. Hvis den føderale regering og alle 50 stater ikke ønsker at gøre dette, vil vi høste, hvad vi sår. Vi bliver efterladt.
I mellemtiden fortsætter veerne, basepar for basepar. Midt i journalforsiden og teamfotografierne har Boeke et citat på døren til sit kontor, tilskrevet genetikeren Theodosius Dobzhansky: Intet i biologi giver mening undtagen i lyset af evolution. Uanset hvilket storslået projekt, der lykkes med Sc2.0 – måske syntetisering af genomet fra en mus eller konstruktion af grise til at udvikle sikre organer til menneskelig transplantation – vil det i stigende grad være mennesker, der styrer denne udvikling. Hvis det er tilfældet, kan Sc2.0 ende med at blive den næstvigtigste præstation nogensinde med gær – efter øl.