211service.com
Immunsystemet giver et stort fingerpeg om skizofreni
For at vinde et sjældent indblik i årsagen til skizofreni og mulige måder at behandle det på, siger videnskabsmænd i Boston, at de har identificeret en biokemisk vej, der bidrager til sygdommen ved at ændre forbindelser mellem hjerneceller.
Forbindelsen mellem skizofreni og et protein kaldet komplement komponent 4, eller C4, blev møjsommeligt etableret ved at kombinere en genetisk screening af mere end 65.000 mennesker med laboratoriefund i mus og analyse af 700 postmortem hjerneprøver. Forskere sagde, at de mener, at proteinet spiller en rolle i at signalere, hvilke forbindelser mellem neuroner der skal beskæres eller fjernes, efterhånden som hjernen udvikler sig efter barndommen.
Dette antyder en mulig model for skizofreni, der giver mening i en række observationer om sygdommen, som tidligere syntes afbrudt, siger Steven A. McCarroll, direktør for genetik ved Broad Institute's Stanley Center for Psychiatric Research og seniorforfatter på papiret, som blev offentliggjort i dag af Natur .
Forskere udfører genundersøgelser for at spore årsagen til skizofreni ved Broad Institute i Cambridge, Massachusetts.
Forskere har længe undret sig over, hvorfor skizofreni rammer i slutningen af teenageårene eller den tidlige voksenalder, hvilket sender tidligere højtfungerende individer ud i psykose og ofte efterlader dem med ødelæggende kognitive underskud. Selvom årsagen til skizofreni er ukendt, har en voksende mængde beviser vist, at dens begyndelse normalt er ledsaget af det massive tab af synapser, de mikroskopiske forbindelser mellem hjerneceller.
Tyrone Cannon, en professor i psykologi og psykiatri ved Yale University, som studerer skizofreni og ikke var involveret i forskningen, kaldte papiret et stort skridt fremad, fordi det hjælper med at forbinde fund fra skizofreniens genetik, som er meget komplekse, til fund. om, hvad de underliggende neurale problemer ved skizofreni kan være.
Arbejdet begyndte for fire år siden, inspireret af artikler, som tre konsortier fra hele verden udgav i 2009. Disse sammenlignede DNA-forskelle mellem genomerne hos mennesker med skizofreni og genomerne fra mennesker uden sygdommen. Alle tre analyser pegede på en række af genetisk ejendom bestående af hundredvis af gener placeret på den korte arm af kromosom 6 og forbundet med immunsystemet. I begyndelsen var genetikere ikke i stand til at skelne noget reelt mønster i dataene. En del af årsagen, siger McCarroll, var, at der ikke var en eller to DNA-forskelle, der i sig selv syntes at være konsekvent forbundet med en øget risiko for sygdommen.
Efter at have elimineret alle konventionelle forklaringer, siger McCarroll, identificerede hans kandidatstuderende Aswin Sekar til sidst et muligt mønster: mange af DNA-variationerne så ud til at påvirke mængden af en specifik type C4-protein til stede i hjernens synapser. Og jo mere C4 var til stede, jo højere var risikoen for at udvikle skizofreni. Der er mange former for C4, hver med et forskelligt risikoniveau, og den underliggende kompleksitet var det, der havde fået dette til at se ud til at være et så hårdt problem rent videnskabeligt, siger McCarroll.
McCarroll siger, at visse versioner af C4-genet ser ud til at øge folks risiko for at udvikle skizofreni med 27 til 50 procent.
Men hvad er C4's biologiske rolle i hjernen? Gentegnet ville have været fuldstændig forvirrende, siger McCarroll, hvis det ikke var for banebrydende 2007-arbejde af Beth Stevens, som i dag driver et laboratorium på Bostons børnehospital. C4-genet deltager i det, der er kendt som komplementkaskaden, en proces, hvorved immunsystemet markerer tumorer, vira eller døende menneskelige celler til eliminering og fjernelse. Hvad Stevens sammen med Stanford-biolog Ben Barres fandt var, at komplementkaskaden også spiller en ny rolle i hjernens udvikling tidligt i livet. Specifikt hjælper systemet med at beskære unødvendige eller ubrugte synaptiske forbindelser og forme hjernen til en mere effektiv struktur. Stevens demonstrerede, at komplementmolekyler tjente som et spise mig-signal, der tilkaldte små celler i hjernen kendt som mikroglia for at konvergere på ubrugte synapser og beskære dem væk.
Efter Sekar og McCarroll sporede skizofreni-mutationerne til C4, kom de i kontakt med Stevens, hvis laboratorium er helliget at studere mikroglia, og de to laboratorier begyndte at holde fælles ugentlige møder. Ved at arbejde med musemodeller viste de snart, at C4 også spillede en rolle i synaptisk beskæring i hjernen hos udviklende mus. Deres teori er nu, at for høje niveauer af proteinet kan føre til overbeskæring og udtynding af hjernevæv, der ser ud til at falde sammen med forværring af skizofrenisymptomer, såsom psykotiske episoder. Cannon siger, at psykose sandsynligvis er forårsaget af vævstab i områder af den præfrontale cortex, der hjælper individer med at etablere informationsflow og identificere, om stimuli, de oplever, kommer fra omverdenen eller inde fra deres eget hoved.
Cannon siger, at den nye undersøgelse er vigtig for at have taget et fingerpeg fra en genetisk skærm, tilføjet bevis fra dyr og derefter relateret dataene til, hvad der er kendt om skizofrene patienter. Skizofreni er en af de tilstande, der trodser forklaring med hensyn til ethvert gen, siger han. Det nye resultat foreslår imidlertid måder at integrere, hvad der sker i forskellige hjerneregioner, veje og transmittersystemer. Det virker foreneligt med den generelle opfattelse, at mange forskellige slags mutationer vil samles for at drive nogen mod en tærskeleffekt, der kan resultere i alt for aggressiv immunsignalering og tab af grå substans, siger han.
Steven E. Hyman, direktør for Stanley Center for Psykiatrisk Forskning og en tidligere direktør for U.S. National Institute of Mental Health, kaldte avisen for et skelsættende og bemærkede, at det begynder at foreslå potentielle veje mod terapier. Der er et presserende behov for nye lægemidler. Skizofreni behandles i øjeblikket med antipsykotisk medicin, der hjælper med at stoppe hallucinationer, men som ikke gør meget for de andre symptomer, herunder dårlig beslutningstagning og hukommelsesproblemer (se Shining a Light on Madness).
I de kommende måneder, siger Broad Institute-forskere, vil de fortsætte med at følge de nye spor ved at bruge små hjerneorganoider afledt af stamceller såvel som dyremodeller til at lede efter andre genetiske varianter, der kan bidrage til sygdommen, og vil begynde at tænke på mulige terapeutiske strategier.
Det bliver ikke en nem ting at justere synaptisk beskæring, bemærker Hyman, for underbeskæring ville heller ikke være så godt.